Tutte le forme di vita sotto il sole possiedono meccanismi di temporizzazione innati che regolano componenti cruciali per la sopravvivenza. Negli esseri umani, una piccola parte dell’ipotalamo del cervello, il nucleo soprachiasmatico, supervisiona gli orologi individuali che ticchettano in ogni cellula del corpo. Questi ritmi biologici dettano tutto, dalla rigenerazione cellulare, alla produzione di ormoni e ai processi metabolici, fino alla funzione cardiaca, all’immunità e alla risposta allo stress. Fino a livello molecolare, la nostra vita biologica è ampiamente regolata da questi ritmi circadiani.
Le interruzioni dei modelli circadiani sono collegate a una serie di esiti fisiologici negativi, come l’aumento del rischio di malattie cardiache, obesità e diabete, nonché a condizioni psicologiche come ansia, depressione, schizofrenia e disturbi bipolari e borderline della personalità. Recenti ricerche hanno anche implicato l’alterazione circadiana nell’insorgenza e nell’aggravamento di disturbi neurologici come la demenza, il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla. La palese influenza dell’orologio circadiano del corpo rende necessario un ripensamento del modo in cui affrontiamo i metodi di trattamento.
L’orologio del corpo determina la risposta ai farmaci
Gli scienziati hanno osservato da tempo che la modulazione dell’espressione genica umana sembra dipendere dall’orologio circadiano del corpo, ma la rilevanza dell’orologio corporeo nelle applicazioni terapeutiche ha iniziato a essere apprezzata solo di recente. La ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che i ritmi circadiani influenzano addirittura i risultati dei trattamenti terapeutici. Per esempio, gli studi hanno scoperto che i trattamenti per qualsiasi cosa, dalle allergie alla pressione sanguigna, fino al cancro, sono notevolmente migliorati quando vengono programmati in base all’orologio interno del corpo.
Nonostante la crescente evidenza della sua importanza, l’attività circadiana non viene spesso presa in considerazione in ambito clinico. Una delle ragioni principali è semplicemente la mancanza di informazioni sui ritmi molecolari nell’uomo. Nella speranza di contribuire a colmare questa lacuna, gli scienziati del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC) hanno creato un database che analizza i ritmi circadiani genetici.
Il lavoro dei ricercatori fornisce uno sguardo prezioso su numerosi geni espressi in modo ritmico che sono coinvolti nel funzionamento interno del trasporto dei farmaci e del loro metabolismo e conferma ulteriormente che i ritmi biologici sono la chiave dell’equazione quando si considerano i trattamenti. I dati presentati dovrebbero rivelarsi una risorsa utile per il nascente campo della cronofarmacologia.
Gli sforzi di ricerca del team sono descritti in dettaglio in Science Translational Medicine.
L’orologio biologico interno regola metà del genoma codificante per le proteine negli esseri umani
Guidato dal dottor John Hogenesch, biologo che lavora nelle divisioni di Genetica Umana e Immunobiologia del CCHMC, il gruppo di scienziati ha analizzato i dati di migliaia di campioni di tessuto, che comprendevano 13 tipi diversi di tessuto umano raccolti da 632 donatori. Utilizzando un nuovo metodo di analisi, il team ha costruito un database che cataloga gli schemi circadiani dell’attività genica umana, nella speranza di ottenere informazioni sui geni che regolano il funzionamento dei farmaci.
Secondo gli autori, l’orologio biologico interno regola metà del genoma codificante per le proteine nell’uomo. Nel loro articolo, il team riferisce: “È stato dimostrato che la metà dei geni codificanti per le proteine è ciclica in almeno uno dei 13 tessuti analizzati. Un migliaio di questi geni ciclici codificano proteine che trasportano o metabolizzano farmaci o sono essi stessi bersagli di farmaci”.
I ricercatori ritengono che la scoperta abbia “chiare implicazioni” per la medicina circadiana. Essi affermano: “Questi risultati forniscono una risorsa utile per studiare il ruolo dei ritmi circadiani in medicina e supportano l’idea che il tempo biologico possa avere un ruolo nel determinare la risposta ai farmaci”.
In un comunicato stampa, il dottor Hogenesch ha commentato: “Abbiamo identificato i ritmi di espressione genica in tutto il corpo in un gruppo ampio e diversificato di persone. Non importa se siete maschi, femmine, giovani o anziani, o quale sia la vostra etnia: l’orologio interno del vostro corpo regola metà del vostro genoma”. Inoltre, ha spiegato, “questo include gli enzimi di metabolizzazione dei farmaci, i trasportatori e i bersagli. Ora stiamo imparando quali farmaci colpiscono i prodotti regolati dall’orologio e possono trarre beneficio dall’ottimizzazione dei tempi di somministrazione nelle persone”.
Il team sottolinea che sono necessarie ulteriori ricerche, compresi gli studi clinici, prima che le loro scoperte possano essere applicate nella pratica clinica.
Un approccio algoritmico: Analisi ciclica
L’ostacolo maggiore all’applicazione della temporizzazione circadiana in ambito clinico è forse la mancanza di dati disponibili sui meccanismi di base dell’orologio nell’uomo. Nella speranza di contribuire a colmare questa lacuna, il team ha utilizzato un nuovo approccio algoritmico per studiare i meccanismi di temporizzazione dell’organismo in relazione ai cambiamenti dell’attività genica.
Il team ha utilizzato il nuovo algoritmo bioinformatico sviluppato, denominato CYCLOPS, abbreviazione di “cyclic by periodic structure”, per analizzare i dati grezzi delle interazioni genetiche provenienti dai tessuti dei donatori.
Tra le migliaia di geni che si sono rivelati ritmici nei diversi campioni di tessuto, gli autori riferiscono che i geni “core clock” sono risultati i più “robusti”, un risultato che fa eco a studi precedenti sui modelli genetici di altri vertebrati. Sono stati identificati quasi mille geni che codificano per proteine che influenzano il funzionamento dei farmaci.
Una forte influenza sui farmaci per il cuore
Il primo autore dello studio, il dottor Marc Ruben, ha commentato: “Complessivamente questo collega migliaia di farmaci diversi, sia approvati che sperimentali, a quasi 1.000 geni ciclici. Abbiamo scoperto che i geni che si ciclano nel sistema cardiovascolare umano sono presi di mira da molti di questi farmaci”.
Tra quelli studiati, il team ha riferito di aver osservato la ciclicità ritmica di 136 diversi bersagli farmacologici in una delle quattro sedi del tessuto cardiaco: l’aorta, la camera atriale, le arterie coronarie e tibiali. Molti dei bersagli osservati sono considerati “standard di cura” per i farmaci per le malattie cardiache, in particolare una famiglia di farmaci denominati “calcio-antagonisti”. I calcio-antagonisti sono una classe di farmaci che favoriscono il rilassamento vascolare nei pazienti affetti da angina e ipertensione riducendo la quantità di calcio presente nelle cellule del cuore e dei vasi sanguigni.
Il lavoro del team fornisce una buona base per la ricerca futura sulle possibilità di trattamento personalizzato, ma ci sono ancora sfide da affrontare. Il dottor Ruben ha commentato: “Non è così semplice come prendere le medicine al mattino. Un lavoratore statunitense su sei fa i turni, quindi mentre per la maggior parte è mattina, per alcuni è ora di andare a letto. Abbiamo bisogno di un modo solido per misurare il tempo corporeo per tenerne conto”.