Toda la vida bajo el sol posee mecanismos de cronometraje innatos que regulan componentes cruciales para la supervivencia. En los humanos, una pequeña parte del hipotálamo del cerebro, el núcleo supraquiasmático, supervisa los relojes individuales de cada célula del cuerpo. Estos ritmos biológicos lo dictan todo: desde la regeneración celular, la producción hormonal y los procesos metabólicos, hasta la función cardiaca, la inmunidad y las respuestas al estrés. Hasta el nivel molecular, nuestra vida biológica se rige en gran medida por estos ritmos circadianos.
Las alteraciones de los patrones circadianos están relacionadas con una serie de resultados fisiológicos adversos, como un mayor riesgo de cardiopatías, obesidad y diabetes, así como con trastornos psicológicos como la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia y los trastornos bipolar y límite de la personalidad. Investigaciones recientes también han implicado la alteración circadiana en la aparición y el agravamiento de trastornos neurológicos como la demencia, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple. La evidente influencia del reloj circadiano en el organismo aboga por un replanteamiento de los métodos de tratamiento.
El reloj corporal determina la respuesta a los fármacos
Los científicos llevan tiempo observando que la modulación de la expresión génica humana parece depender del reloj circadiano del cuerpo, pero sólo recientemente se ha empezado a apreciar la relevancia del reloj corporal en las aplicaciones terapéuticas. Las investigaciones de los últimos años han demostrado que los ritmos circadianos influyen incluso en los resultados de los tratamientos terapéuticos. Por ejemplo, se ha descubierto que los tratamientos para todo tipo de enfermedades, desde las alergias y la tensión arterial hasta el cáncer, mejoran notablemente cuando se adaptan al reloj interno del cuerpo.
A pesar de las crecientes pruebas de su importancia, la actividad circadiana no suele tenerse en cuenta en el ámbito clínico. Una de las principales razones es la falta de información sobre los ritmos moleculares en los seres humanos. Con la esperanza de ayudar a llenar este vacío de datos, científicos del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (CCHMC) han creado una base de datos que analiza los ritmos circadianos genéticos.
Los esfuerzos de los investigadores proporcionan una valiosa visión de numerosos genes expresados rítmicamente que intervienen en el funcionamiento interno del transporte de fármacos y el metabolismo de la medicación, y confirman además que los ritmos biológicos son clave en la ecuación a la hora de considerar los tratamientos. Los datos que presentan sus hallazgos deberían resultar un recurso útil para el incipiente campo de la cronofarmacología.
Los trabajos de investigación del equipo se detallan en la revista Science Translational Medicine.
El reloj corporal regula la mitad del genoma humano que codifica proteínas
Dirigido por el Dr. John Hogenesch, biólogo que trabaja en las divisiones de Genética Humana e Inmunobiología del CCHMC, el grupo de científicos analizó los datos de miles de muestras de tejido, compuestas por 13 tipos distintos de tejido humano procedentes de 632 donantes. Utilizando un nuevo método de análisis, el equipo construyó una base de datos que catalogaba los patrones circadianos de la actividad genética humana con la esperanza de obtener información sobre los genes que regulan el funcionamiento de los fármacos.
Según los autores, el reloj corporal regula la mitad del genoma codificador de proteínas en humanos. En su artículo, el equipo señala que “la mitad de los genes que codifican proteínas son cíclicos en al menos uno de los trece tejidos analizados. Mil de estos genes cíclicos codifican proteínas que o bien transportan o metabolizan fármacos, o bien son ellos mismos dianas farmacológicas.”
Los investigadores creen que el descubrimiento tiene “claras implicaciones” para la medicina circadiana. Afirman: “Estos resultados proporcionan un recurso útil para estudiar el papel de los ritmos circadianos en medicina y apoyan la idea de que el tiempo biológico podría desempeñar un papel en la determinación de la respuesta a los fármacos.”
En un comunicado de prensa, el Dr. Hogenesch comentó: “Hemos identificado ritmos en la expresión génica de todo el cuerpo en un grupo amplio y diverso de personas. No importa si eres hombre, mujer, joven o viejo, o cuál sea tu etnia, el reloj interno de tu cuerpo regula la mitad de tu genoma”. Explicó además que “esto incluye enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores y dianas. Ahora estamos aprendiendo qué fármacos afectan a los productos regulados por el reloj y pueden beneficiarse de la optimización del tiempo de administración en las personas.”
El equipo subraya que son necesarias más investigaciones, incluidos ensayos clínicos, antes de que sus hallazgos puedan aplicarse en la práctica clínica.
Un enfoque algorítmico: Análisis cíclico
Posiblemente, el mayor obstáculo para la aplicación del cronometraje circadiano en entornos clínicos sea la falta de datos disponibles sobre los mecanismos subyacentes del reloj en los seres humanos. Con la esperanza de contribuir a colmar esta laguna de datos, el equipo puso en práctica un nuevo enfoque algorítmico para estudiar los mecanismos de cronometraje del organismo en relación con los cambios en la actividad génica.
El equipo utilizó este nuevo algoritmo bioinformático que desarrollaron, denominado CYCLOPS, abreviatura de “cyclic by periodic structure” (cíclico por estructura periódica), para analizar los datos brutos de las interacciones genéticas de los tejidos donantes.
De los miles de genes que ciclan rítmicamente en las distintas muestras de tejido, los autores señalan que los “genes del reloj central” son los “más robustos”, un hallazgo que se hace eco de estudios anteriores sobre los patrones genéticos de otros vertebrados. Se identificaron casi mil genes que codifican proteínas que afectan al funcionamiento de los medicamentos.
Gran influencia sobre los medicamentos para el corazón
El primer autor del estudio, el Dr. Marc Ruben, comentó: “En conjunto, esto conecta miles de fármacos diferentes, tanto aprobados como experimentales, con casi 1.000 genes cicladores. Descubrimos que los genes que ciclan en el sistema cardiovascular humano son el objetivo de muchos de estos fármacos.”
De los estudiados, el equipo informó haber observado el ciclo rítmico de 136 objetivos de medicación diferentes en una de las cuatro localizaciones del tejido cardiaco: la aorta, la cámara auricular, así como las arterias coronarias y tibiales. Muchos de los objetivos de medicación observados se consideran marcas “estándar” de fármacos para enfermedades cardiacas, en particular, una familia de medicamentos denominada “bloqueantes de los canales del calcio”. Los antagonistas del calcio son una clase de fármacos que ayudan a la relajación vascular en pacientes con angina de pecho e hipertensión reduciendo la cantidad de calcio presente en las células del corazón y los vasos sanguíneos.
Los esfuerzos del equipo proporcionan una buena base para futuras investigaciones sobre vías de tratamiento individualizado, pero aún quedan retos por delante. El Dr. Ruben comentó: “No es tan sencillo como tomar la medicación por la mañana. En la actualidad, uno de cada seis trabajadores estadounidenses trabaja por turnos, de modo que, aunque para la mayoría sea por la mañana, para algunos es la hora de acostarse. Necesitamos una forma sólida de medir el tiempo corporal para tenerlo en cuenta”.