Las enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 y las enfermedades inflamatorias tienen un enorme impacto en la humanidad. Son una de las principales causas de carga de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, suponen una carga física y económica y el número de personas que las padecen va en aumento.
El tratamiento de las enfermedades crónicas ha resultado difícil porque no existe una causa única y simple, como una mutación genética única, que pueda ser objeto de tratamiento. Al menos esa es la opinión de los científicos. Sin embargo, un estudio de Richard Young, miembro del Instituto Whitehead, y sus colegas, publicado en la revista Cell, muestra que muchas enfermedades crónicas tienen un denominador común que podría causar su disfunción: una movilidad reducida de las proteínas. Esto significa que aproximadamente la mitad de todas las proteínas activas en las células ralentizan su movimiento cuando éstas se encuentran en un estado de enfermedad crónica, lo que limita sus funciones.
Los hallazgos de los investigadores sugieren que la movilidad de las proteínas puede ser un factor crucial en la reducción de la función celular en la enfermedad crónica, lo que la convierte en una prometedora diana terapéutica. En este artículo, Young y sus colegas de laboratorio, entre ellos la investigadora posdoctoral Alessandra Dall’Agnese, los estudiantes de posgrado Shannon Moreno y Ming Zheng, y el investigador Tong Ihn Lee, describen el descubrimiento de este defecto común de la movilidad, que denominan proteoletargia. Explican qué causa el defecto y cómo provoca disfunciones en las células, y proponen una nueva hipótesis terapéutica para el tratamiento de enfermedades crónicas.
Cuando las proteínas no cumplen su cometido a tiempo, se producen diversos problemas en las células
¿Cómo es posible que unas proteínas que se mueven más lentamente por una célula provoquen una disfunción celular generalizada e importante? Dall’Agnese explica que cada célula es como una pequeña ciudad, con las proteínas como peones que mantienen todo en funcionamiento. Las proteínas tienen que desplazarse en un denso tráfico por la célula, viajando desde su lugar de origen hasta su lugar de trabajo. Cuanto más rápido se desplacen, más trabajo podrán realizar. La ralentización de los procesos en las células con movilidad limitada de las proteínas sigue un curso similar.
Normalmente, la mayoría de las proteínas se mueven de un lado a otro de la célula, chocando con otras moléculas hasta que encuentran la molécula con la que trabajan o sobre la que actúan. Cuanto más despacio se mueve una proteína, menos moléculas alcanza y menos probabilidades tiene de cumplir su cometido. Young y sus colegas descubrieron que ralentizar las proteínas de este modo provoca una reducción mensurable de su rendimiento funcional. Si muchas proteínas no cumplen su cometido a tiempo, se producen diversos problemas en las células, como es sabido en las enfermedades crónicas.
Descubrimiento del problema de la movilidad de las proteínas
Young y sus colegas sospecharon inicialmente que podía haber un problema de movilidad de las proteínas en las células afectadas por enfermedades crónicas tras observar cambios en el comportamiento del receptor de insulina, una proteína de señalización que responde a la presencia de insulina y hace que las células tomen azúcar de la sangre. En las personas diabéticas, las células responden menos a la insulina, lo que se conoce como resistencia a la insulina, y dejan demasiado azúcar en la sangre. En un estudio sobre los receptores de insulina publicado en Nature Communications en 2022, Young y sus colegas informaron de que la movilidad del receptor de insulina podría ser relevante para la diabetes.
Como se sabe que muchas funciones celulares se alteran en la diabetes, los investigadores consideraron la posibilidad de que la movilidad alterada de las proteínas pudiera afectar a muchas proteínas de las células. Para probar esta hipótesis, examinaron proteínas implicadas en diversas funciones celulares, como MED1, una proteína implicada en la expresión génica, HP1α, una proteína implicada en el silenciamiento génico, FIB1, una proteína implicada en la producción de ribosomas, y SRSF2, una proteína implicada en el empalme del ARN mensajero. Utilizaron el seguimiento de una sola molécula y otros métodos para medir el movimiento de cada una de estas proteínas en células sanas y en células enfermas. Todas las proteínas menos una mostraron una movilidad reducida (en torno al 20-35%) en las células enfermas.
Muchos procesos dependen del funcionamiento eficaz de las proteínas
A continuación, los investigadores tuvieron que averiguar la causa de la ralentización de las proteínas. Su hipótesis era que el defecto estaba relacionado con un aumento del nivel de especies reactivas del oxígeno (ROS) en las células, moléculas muy propensas a interferir con otras moléculas y sus reacciones químicas. Muchos tipos de desencadenantes de enfermedades crónicas, como el aumento de los niveles de azúcar o grasa, ciertas toxinas y la señalización inflamatoria, provocan un incremento de las ROS, también conocido como aumento del estrés oxidativo. Los investigadores volvieron a medir la movilidad de las proteínas en células con niveles elevados de ERO y que, por lo demás, no estaban en estado de enfermedad, y hallaron defectos de movilidad comparables, lo que sugiere que el estrés oxidativo era responsable del defecto de movilidad de las proteínas.
La última pieza del rompecabezas era por qué algunas proteínas, pero no todas, se ralentizan en presencia de ROS. SRSF2 fue la única proteína que no se vio afectada en los experimentos, y mostró una clara diferencia respecto a las demás: su superficie no contenía cisteínas, un aminoácido constituyente de muchas proteínas. Las cisteínas son especialmente susceptibles a la alteración por ROS, ya que hacen que se unan a otras cisteínas. Cuando esta unión se produce entre dos moléculas de proteína, las ralentiza, ya que las dos proteínas no pueden desplazarse por la célula tan rápidamente como cada una por su cuenta.
Aproximadamente la mitad de las proteínas de nuestras células contienen cisteínas de superficie, por lo que este único defecto de movilidad de las proteínas puede afectar a muchas vías de señalización celular diferentes. Esto tiene sentido si tenemos en cuenta la variedad de disfunciones que se producen en las células de las personas con enfermedades crónicas: Disfunciones en la señalización celular, en los procesos metabólicos, en la expresión y el silenciamiento de genes, etc. Todos estos procesos dependen del funcionamiento eficaz de las proteínas, incluidas las estudiadas por los investigadores. Young y sus colegas llevaron a cabo varios experimentos para confirmar que la movilidad reducida de una proteína afecta realmente a su función. Por ejemplo, descubrieron que un receptor de insulina cuya movilidad está reducida actúa con menos eficacia sobre el IRS1, una molécula a la que normalmente añade un grupo fosfato.
Desarrollo de fármacos que actúen en todo el espectro de enfermedades crónicas
El descubrimiento de que la movilidad reducida de las proteínas en presencia de estrés oxidativo podría causar muchos de los síntomas de las enfermedades crónicas ofrece oportunidades para desarrollar terapias que rescaten la movilidad de las proteínas. Como parte de sus experimentos, los investigadores trataron las células con un antioxidante llamado N-acetilcisteína, que reduce las ERO, y descubrieron que esto restablecía parcialmente la movilidad de las proteínas.
Los investigadores están llevando a cabo una serie de proyectos de seguimiento de este trabajo, incluida la búsqueda de fármacos que reduzcan de forma segura y eficaz las ERO y restauren la movilidad de las proteínas. Han desarrollado una prueba que permite analizar la capacidad de los fármacos para restaurar la movilidad de las proteínas, comparando el efecto de cada fármaco en un biomarcador sencillo con y sin cisteínas superficiales. También están investigando otras enfermedades que pueden estar relacionadas con la movilidad de las proteínas y explorando el papel de la movilidad reducida de las proteínas en el envejecimiento.
“La compleja biología de las enfermedades crónicas ha dificultado la generación de hipótesis terapéuticas eficaces”, afirma Young, que también es profesor de biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts. “El descubrimiento de que diferentes estímulos asociados a enfermedades inducen todos ellos una característica común, la proteoletargia, y de que esta característica puede contribuir a gran parte de la desregulación que se observa en las enfermedades crónicas, es algo que los investigadores esperan que cambie fundamentalmente el desarrollo de fármacos que funcionen en todo el espectro de las enfermedades crónicas”.