L’immunothérapie, qui consiste à utiliser des cellules immunitaires programmées pour détruire sélectivement les cellules cancéreuses, a révolutionné le traitement du cancer. Cependant, les cellules cancéreuses ont développé des stratégies pour contourner le système immunitaire, ce qui entraîne de mauvais résultats thérapeutiques. Aujourd’hui, des chercheurs japonais ont identifié le transfert de mitochondries à ADN muté des cellules cancéreuses aux cellules immunitaires comme un mécanisme clé du contournement du système immunitaire et de la résistance à l’immunothérapie. La lutte contre cette transmission pourrait augmenter l’efficacité de l’immunothérapie du cancer.
Les chercheurs découvrent le transfert mitochondrial entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires comme une stratégie importante pour contourner le système immunitaire
Le système immunitaire joue un rôle clé dans la détection et la destruction des cellules cancéreuses. L’immunothérapie du cancer fonctionne en programmant les cellules immunitaires pour qu’elles reconnaissent et éliminent les cellules cancéreuses. Cependant, de nombreux cancers peuvent échapper à la surveillance immunitaire par différents mécanismes, ce qui entraîne une résistance au traitement. Cela souligne la nécessité de mieux comprendre les processus moléculaires qui permettent l’invasion immunitaire. Le microenvironnement tumoral (TME) – l’espace qui entoure une tumeur – joue un rôle crucial dans les interactions entre les cellules cancéreuses et immunitaires. Les cellules cancéreuses peuvent remodeler l’EMT à leur avantage et affaiblir les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), les cellules immunitaires qui attaquent la tumeur.
Les mitochondries, également connues sous le nom de “centrales électriques de la cellule”, sont de petites organelles qui produisent de l’énergie pour différents processus cellulaires. Elles jouent un rôle important dans la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses et des lymphocytes infiltrant les tumeurs. Cependant, les mécanismes exacts qui sous-tendent le dysfonctionnement mitochondrial et ses effets sur le microenvironnement tumoral sont peu étudiés. Pour combler ce manque de connaissances, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Yosuke Togashi de l’université d’Okayama au Japon a acquis de nouvelles connaissances sur le dysfonctionnement mitochondrial dans l’invasion immunitaire du cancer. En collaboration avec Tatsuya Nishi et Tomofumi Watanabe de l’Université d’Okayama ainsi que Hideki Ikeda, Katsushige Kawase et Masahito Kawazu du Chiba Cancer Center Research Institute, l’équipe a identifié le transfert mitochondrial comme un mécanisme clé de l’invasion immunitaire. Le professeur Togashi explique : “Nous avons découvert le transfert mitochondrial comme l’un des mécanismes clés de l’invasion immunitaire. Notre recherche ajoute une nouvelle dimension à la compréhension de la façon dont les tumeurs résistent aux réactions immunitaires, ce qui conduira peut-être au développement d’approches plus complètes et plus personnalisées dans le traitement de différents types de cancer”.
Les mitochondries portent leur propre ADN (ADNmt), qui code pour des protéines essentielles à la production et au transfert d’énergie. Cependant, l’ADNmt est vulnérable aux dommages, et des mutations dans l’ADNmt peuvent favoriser la croissance tumorale et la formation de métastases. Dans cette étude, les chercheurs ont examiné les TIL de patients cancéreux et ont constaté qu’ils contenaient les mêmes mutations de l’ADNmt que les cellules cancéreuses. Des analyses supplémentaires ont révélé que ces mutations étaient liées à des structures mitochondriales anormales et à des dysfonctionnements dans les TIL. À l’aide d’un marqueur fluorescent, les chercheurs ont suivi le mouvement des mitochondries entre les cellules cancéreuses et les lymphocytes T. Ils ont ainsi pu déterminer si les mitochondries se déplaçaient dans les cellules cancéreuses. Ils ont constaté que les mitochondries étaient transmises par des connexions directes de cellule à cellule, appelées nanotubes de tunnel, ainsi que par des vésicules extracellulaires. Une fois dans les cellules T, les mitochondries provenant du cancer ont progressivement remplacé les mitochondries originales des cellules T, ce qui a conduit à un état appelé “homoplasmie”, dans lequel toutes les copies d’ADNmt sont identiques dans la cellule.
De nouvelles découvertes pourraient ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces à l’avenir
Normalement, les mitochondries endommagées dans les TIL sont éliminées par un processus appelé mitophagie. Cependant, les mitochondries transmises par les cellules cancéreuses semblaient résister à cette dégradation. Les chercheurs ont découvert que des facteurs qui inhibent la mitophagie et empêchent ainsi sa dégradation étaient également transmis avec les mitochondries. En conséquence, les TIL ont subi un dysfonctionnement mitochondrial qui a entraîné une diminution de la division cellulaire, des changements métaboliques, une augmentation du stress oxydatif et une réponse immunitaire altérée. Dans des modèles de souris, ces TILs dysfonctionnels ont également montré une résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, un type d’immunothérapie.
En identifiant le transfert mitochondrial comme un nouveau mécanisme de contournement du système immunitaire, cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour améliorer le traitement du cancer. Le blocage du transfert mitochondrial pourrait améliorer la réponse à l’immunothérapie, en particulier chez les patients atteints de cancers résistants aux traitements. Les thérapies anticancéreuses sont souvent associées à des coûts élevés et à des effets secondaires importants, en particulier lorsqu’elles sont inefficaces. Augmenter le succès de l’immunothérapie en inhibant le transfert mitochondrial pourrait réduire le fardeau du cancer et améliorer les résultats du traitement pour les patients. Cette découverte offre de nouvelles perspectives passionnantes sur la biologie du cancer et pourrait ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces dans le futur.