L’immunoterapia, in cui le cellule immunitarie programmate vengono utilizzate per distruggere selettivamente le cellule tumorali, ha rivoluzionato il trattamento del cancro. Tuttavia, le cellule tumorali hanno sviluppato strategie per eludere il sistema immunitario, con conseguenti scarsi risultati del trattamento. Ora, ricercatori giapponesi hanno identificato il trasferimento di mitocondri con DNA mutato dalle cellule tumorali alle cellule immunitarie come un meccanismo chiave di evasione immunitaria e resistenza all’immunoterapia. Combattere questo trasferimento potrebbe aumentare l’efficacia dell’immunoterapia del cancro.
I ricercatori scoprono che il trasferimento di mitocondri tra cellule tumorali e cellule immunitarie è un’importante strategia per eludere il sistema immunitario
Il sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale nel riconoscere e distruggere le cellule tumorali. L’immunoterapia del cancro funziona programmando le cellule immunitarie a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Tuttavia, molti tumori possono eludere la sorveglianza immunitaria attraverso vari meccanismi, portando alla resistenza al trattamento. Ciò sottolinea la necessità di comprendere meglio i processi molecolari che consentono l’evasione immunitaria. Il microambiente tumorale (TME) – lo spazio che circonda un tumore – svolge un ruolo cruciale nelle interazioni tra cancro e cellule immunitarie. Le cellule tumorali possono rimodellare il TME a loro vantaggio e indebolire i linfociti infiltranti il tumore (TIL), le cellule immunitarie che attaccano il tumore.
I mitocondri, noti anche come “centrali elettriche della cellula”, sono piccoli organelli che producono energia per vari processi cellulari. Svolgono un ruolo importante nella riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali e dei linfociti infiltranti il tumore. Tuttavia, i meccanismi esatti alla base della disfunzione mitocondriale e i suoi effetti sul microambiente tumorale sono poco conosciuti. Per colmare questa lacuna di conoscenza, un team di ricercatori guidato dal professor Yosuke Togashi dell’Università di Okayama in Giappone ha acquisito nuove conoscenze sulla disfunzione mitocondriale nell’evasione immunitaria del cancro. In collaborazione con Tatsuya Nishi e Tomofumi Watanabe dell’Università di Okayama e con Hideki Ikeda, Katsushige Kawase e Masahito Kawazu del Chiba Cancer Centre Research Institute, il team ha identificato il trasferimento mitocondriale come meccanismo chiave di evasione immunitaria. Il Prof. Togashi spiega: “Abbiamo scoperto che il trasferimento mitocondriale è uno dei meccanismi chiave dell’evasione immunitaria. La nostra ricerca aggiunge una nuova dimensione alla comprensione di come i tumori resistono alle risposte immunitarie, portando potenzialmente allo sviluppo di approcci più completi e personalizzati nel trattamento di vari tipi di cancro.”
I mitocondri sono dotati di un proprio DNA (mtDNA) che codifica proteine fondamentali per la produzione e il trasferimento di energia. Tuttavia, l’mtDNA è suscettibile di danni e le mutazioni nell’mtDNA possono promuovere la crescita del tumore e le metastasi. In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i TIL di pazienti oncologici e hanno scoperto che contenevano le stesse mutazioni dell’mtDNA delle cellule tumorali. Ulteriori analisi hanno rivelato che queste mutazioni erano associate a strutture mitocondriali anomale e disfunzioni nelle TIL. Utilizzando un marcatore fluorescente, i ricercatori hanno tracciato il movimento dei mitocondri tra le cellule tumorali e le cellule T. Hanno scoperto che i mitocondri si muovevano tra le cellule tumorali e quelle TIL. Hanno scoperto che i mitocondri venivano trasferiti attraverso connessioni dirette da cellula a cellula, i cosiddetti nanotubi tunnellizzati, nonché attraverso vescicole extracellulari. Una volta all’interno delle cellule T, i mitocondri derivati dal cancro hanno gradualmente sostituito i mitocondri originali delle cellule T, portando a una condizione nota come “omoplasmia”, in cui tutte le copie di mtDNA nella cellula sono identiche.
Le nuove scoperte potrebbero aprire la strada a terapie più efficaci in futuro
Normalmente, i mitocondri danneggiati nelle TIL vengono rimossi da un processo chiamato mitofagia. Tuttavia, i mitocondri trasferiti da cellule tumorali sembrano resistere a questa degradazione. I ricercatori hanno scoperto che insieme ai mitocondri sono stati trasferiti anche fattori che inibiscono la mitofagia e quindi ne impediscono la degradazione. Di conseguenza, nelle TIL si è verificata una disfunzione mitocondriale che ha portato a una riduzione della divisione cellulare, a cambiamenti metabolici, a un aumento dello stress ossidativo e a una risposta immunitaria compromessa. In modelli murini, queste TIL disfunzionali hanno mostrato anche resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario, un tipo di immunoterapia.
Identificando il trasferimento mitocondriale come un nuovo meccanismo per aggirare il sistema immunitario, questo studio apre nuove possibilità per migliorare il trattamento del cancro. Bloccare il trasferimento mitocondriale potrebbe migliorare la risposta all’immunoterapia, soprattutto nei pazienti con tumori resistenti al trattamento. Le terapie antitumorali sono spesso associate a costi elevati ed effetti collaterali significativi, soprattutto quando sono inefficaci. Aumentare il successo dell’immunoterapia inibendo il trasferimento mitocondriale potrebbe ridurre il peso del cancro e migliorare i risultati del trattamento per i pazienti. Questa scoperta offre nuove interessanti conoscenze sulla biologia del cancro e potrebbe aprire la strada a terapie più efficaci in futuro.