La inmunoterapia, en la que se utilizan células inmunitarias programadas para destruir selectivamente las células cancerosas, ha revolucionado el tratamiento del cáncer. Sin embargo, las células cancerosas han desarrollado estrategias para eludir el sistema inmunitario, lo que da lugar a malos resultados en el tratamiento. Ahora, investigadores japoneses han identificado la transferencia de mitocondrias con ADN mutado de las células cancerosas a las células inmunitarias como un mecanismo clave de evasión inmunitaria y resistencia a la inmunoterapia. Combatir esta transferencia podría aumentar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
Los investigadores descubren la transferencia mitocondrial entre células cancerosas y células inmunitarias como una importante estrategia para evadir el sistema inmunitario
El sistema inmunitario desempeña un papel fundamental en el reconocimiento y la destrucción de las células cancerosas. La inmunoterapia del cáncer funciona programando las células inmunitarias para que reconozcan y eliminen las células cancerosas. Sin embargo, muchos cánceres pueden eludir la vigilancia inmunitaria mediante diversos mecanismos, lo que provoca resistencia al tratamiento. De ahí la necesidad de comprender mejor los procesos moleculares que permiten la evasión inmunitaria. El microentorno tumoral (TME), es decir, el espacio que rodea al tumor, desempeña un papel crucial en las interacciones entre el cáncer y las células inmunitarias. Las células cancerosas pueden remodelar el EMT en su beneficio y debilitar a los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), las células inmunitarias que atacan al tumor.
Las mitocondrias, también conocidas como las “centrales eléctricas de la célula”, son pequeños orgánulos que producen energía para diversos procesos celulares. Desempeñan un papel importante en la reprogramación metabólica de las células cancerosas y los linfocitos que infiltran el tumor. Sin embargo, no se conocen bien los mecanismos exactos que subyacen a la disfunción mitocondrial y sus efectos en el microentorno tumoral. Para colmar esta laguna, un equipo de investigadores dirigido por Yosuke Togashi, catedrático de la Universidad de Okayama (Japón), ha adquirido nuevos conocimientos sobre la disfunción mitocondrial en la evasión inmunitaria del cáncer. En colaboración con Tatsuya Nishi y Tomofumi Watanabe, de la Universidad de Okayama, y Hideki Ikeda, Katsushige Kawase y Masahito Kawazu, del Instituto de Investigación del Centro Oncológico de Chiba, el equipo identificó la transferencia mitocondrial como mecanismo clave de la evasión inmunitaria. El profesor Togashi explica: “Hemos descubierto la transferencia mitocondrial como uno de los mecanismos clave de la evasión inmunitaria. Nuestra investigación añade una nueva dimensión a la comprensión de cómo los tumores resisten a las respuestas inmunitarias, lo que podría conducir al desarrollo de enfoques más completos y adaptados al tratamiento de diversos tipos de cáncer.”
Las mitocondrias son portadoras de su propio ADN (ADNmt), que codifica proteínas cruciales para la producción y transferencia de energía. Sin embargo, el ADNmt es susceptible de sufrir daños, y las mutaciones en él pueden favorecer el crecimiento tumoral y la metástasis. En este estudio, los investigadores analizaron TIL de pacientes con cáncer y descubrieron que contenían las mismas mutaciones de ADNmt que las células cancerosas. Otros análisis revelaron que estas mutaciones estaban asociadas a estructuras mitocondriales anómalas y a disfunciones en los TIL. Utilizando un marcador fluorescente, los investigadores siguieron el movimiento de las mitocondrias entre las células cancerosas y las células T. Descubrieron que las mitocondrias se movían entre las células T y las células cancerosas. Descubrieron que las mitocondrias se transferían a través de conexiones directas de célula a célula, los llamados nanotubos tunelizadores, así como a través de vesículas extracelulares. Una vez dentro de las células T, las mitocondrias derivadas del cáncer sustituyeron gradualmente a las mitocondrias originales de las células T, dando lugar a una situación conocida como “homoplasmia”, en la que todas las copias de ADNmt de la célula son idénticas.
Los nuevos hallazgos podrían allanar el camino para terapias más eficaces en el futuro
Normalmente, las mitocondrias dañadas de las células TIL se eliminan mediante un proceso denominado mitofagia. Sin embargo, las mitocondrias transferidas de células cancerosas parecían resistir esta degradación. Los investigadores descubrieron que los factores que inhiben la mitofagia y evitan así su degradación también se transferían con las mitocondrias. Como resultado, se produjo una disfunción mitocondrial en las TIL, lo que provocó una reducción de la división celular, cambios metabólicos, un aumento del estrés oxidativo y una respuesta inmunitaria deficiente. En modelos de ratón, estos TIL disfuncionales también mostraron resistencia a los inhibidores del punto de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia.
Al identificar la transferencia mitocondrial como un mecanismo novedoso para eludir el sistema inmunitario, este estudio abre nuevas posibilidades para mejorar el tratamiento del cáncer. Bloquear la transferencia mitocondrial podría mejorar la respuesta inmunitaria, especialmente en pacientes con cánceres resistentes al tratamiento. Las terapias contra el cáncer suelen asociarse a costes elevados y efectos secundarios importantes, sobre todo cuando son ineficaces. Aumentar el éxito de la inmunoterapia inhibiendo la transferencia mitocondrial podría reducir la carga del cáncer y mejorar los resultados del tratamiento para los pacientes. Este descubrimiento ofrece nuevas e interesantes perspectivas sobre la biología del cáncer y podría allanar el camino hacia terapias más eficaces en el futuro.