Was lässt uns altern? Neue „Uhren“, die von Forschern entwickelt wurden, könnten helfen, Antworten darauf zu finden. Forscher stellen eine neue Form der epigenetischen Uhr vor – ein Modell des maschinellen Lernens, mit dem das biologische Alter anhand der DNA-Struktur vorhergesagt werden kann. Das neue Modell unterscheidet zwischen genetischen Unterschieden, die das Altern verlangsamen und beschleunigen, sagt das biologische Alter voraus und bewertet Anti-Aging-Maßnahmen mit größerer Genauigkeit. Die Ergebnisse wurden in Nature Aging veröffentlicht.
Modell hilft, vorherzusagen, wie verschiedene Interventionen die Langlebigkeit fördern
Frühere Uhren betrachteten die Beziehung zwischen Methylierungsmustern und Merkmalen, von denen wir wissen, dass sie mit dem Altern korrelieren, aber sie sagen uns nicht, welche Faktoren den Körper schneller oder langsamer altern lassen. Forscher des Brigham and Women’s Hospital, eines Gründungsmitglieds des Mass General Brigham Healthcare Systems haben die erste Uhr entwickelt, die zwischen Ursache und Wirkung unterscheidet. Diese Uhren unterscheiden zwischen Veränderungen, die das Altern beschleunigen und dem entgegenwirken, um das biologische Alter zu prognostizieren und die Wirksamkeit von Maßnahmen gegen das Altern zu bewerten.
Alternsforscher wissen seit langem um den Zusammenhang zwischen DNA-Methylierung – Veränderungen in unserer genetischen Struktur, die die Genfunktion beeinflussen – und ihrem Einfluss auf den Alterungsprozess. Vor allem bestimmte Regionen unserer DNA, die so genannten CpG-Stellen, sind stärker mit dem Altern verbunden. Lebensstilentscheidungen wie Rauchen und Ernährung beeinflussen zwar die DNA-Methylierung, aber auch unser genetisches Erbe, was erklärt, warum Menschen mit ähnlichem Lebensstil unterschiedlich schnell altern können. Bestehende epigenetische Uhren sagen das biologische Alter (das tatsächliche Alter unserer Zellen und nicht das chronologische) anhand der DNA-Methylierungsmuster voraus.
Bislang wurde jedoch nicht zwischen Methylierungsunterschieden, die das biologische Altern verursachen, und solchen, die lediglich mit dem Alterungsprozess korrelieren, unterschieden.
Unter Verwendung eines großen genetischen Datensatzes führte der Erstautor Kejun (Albert) Ying, ein Doktorand im Gladyshev-Labor, eine epigenomweite Mendelsche Randomisierung (EWMR) durch, eine Technik, die zur Randomisierung von Daten und zur Feststellung der Kausalität zwischen der DNA-Struktur und beobachtbaren Merkmalen verwendet wird, und zwar an 20.509 CpG-Stellen, die für acht altersbezogene Merkmale kausal sind. Zu den acht altersbezogenen Merkmalen gehörten die Lebenserwartung, die extreme Langlebigkeit (definiert als Überleben jenseits des 90. Perzentils), die Gesundheitsspanne (Alter beim ersten Auftreten einer schweren altersbedingten Krankheit), der Gebrechlichkeitsindex (ein Maß für die Gebrechlichkeit einer Person, das auf der Anhäufung von Gesundheitsdefiziten während ihrer Lebensspanne beruht), die selbst eingeschätzte Gesundheit und drei umfassende altersbezogene Messungen, die die Familiengeschichte, den sozioökonomischen Status und andere Gesundheitsfaktoren einbeziehen.
Mit diesen Merkmalen und den damit verbundenen DNA-Stellen im Hinterkopf erstellte Ying drei Modelle: CausAge, eine allgemeine Uhr, die das biologische Alter auf der Grundlage kausaler DNA-Faktoren vorhersagt, sowie DamAge und AdaptAge, die nur schädliche oder schützende Veränderungen berücksichtigen. Die Forscher analysierten dann Blutproben von 7.036 Personen im Alter von 18 bis 93 Jahren aus der „Generation Scotland Cohort“ und trainierten ihr Modell schließlich an den Daten von 2.664 Personen aus der Kohorte. Anhand dieser Daten entwickelten die Forscher eine Karte, auf der die menschlichen CpG-Stellen verzeichnet sind, die die biologische Alterung verursachen. Diese Karte ermöglicht es den Forschern, Biomarker zu identifizieren, die für das Altern ursächlich sind, und zu bewerten, wie verschiedene Interventionen die Langlebigkeit fördern oder das Altern beschleunigen. Die Wissenschaftler testeten die Gültigkeit ihrer Uhren anhand von Daten, die von 4.651 Personen in der Framingham Heart Study und der Normative Aging Study gesammelt wurden. Sie fanden heraus, dass DamAge mit negativen Ergebnissen, einschließlich der Sterblichkeit, und AdaptAge mit der Langlebigkeit korrelierte, was darauf hindeutet, dass altersbedingte Schäden zum Sterberisiko beitragen, während schützende Veränderungen der DNA-Methylierung zu einer längeren Lebensspanne beitragen können.
Neuer Fortschritt für die Altersforschung
Als Nächstes testeten sie die Fähigkeit der Uhren, das biologische Alter zu bewerten, indem sie Stammzellen reprogrammierten (spezialisierte Zellen, wie z. B. Hautzellen, in einen jüngeren, weniger definierten Zustand zurückverwandelten, indem sie sich zu verschiedenen Zelltypen im Körper entwickeln können). Wenn die Uhren auf die neu transformierten Zellen angewendet wurden, nahm DamAge ab, was auf eine Verringerung der altersbedingten Schäden während der Reprogrammierung hindeutet, während AdaptAge kein besonderes Muster zeigte.
Schließlich testete das Team die Leistung der Uhren an biologischen Proben von Patienten mit verschiedenen chronischen Erkrankungen, darunter Krebs und Bluthochdruck, sowie an Proben, die durch Lebensstilentscheidungen wie Zigarettenrauchen geschädigt wurden. DamAge erhöhte sich durchweg bei Bedingungen, die mit altersbedingten Schäden in Verbindung gebracht werden, während AdaptAge abnahm, wodurch schützende Anpassungen effektiv erfasst wurden.
Altern ist ein komplexer Prozess, und es ist noch immer unklar, welche Interventionen dagegen tatsächlich funktionieren. Die neuen Forschungen stellen einen Fortschritt für die Alternsforschung dar, da sie es ermöglichen, das biologische Alter genauer zu quantifizieren, und die Fähigkeit neuartiger Alternsinterventionen zur Erhöhung der Langlebigkeit zu bewerten.
