Cosa ci fa invecchiare? I nuovi “orologi” sviluppati dai ricercatori potrebbero aiutare a trovare le risposte. I ricercatori presentano una nuova forma di orologio epigenetico: un modello di apprendimento automatico in grado di prevedere l’età biologica sulla base della struttura del DNA. Il nuovo modello distingue tra differenze genetiche che rallentano e accelerano l’invecchiamento, prevede l’età biologica e valuta con maggiore precisione le misure anti-invecchiamento. I risultati sono stati pubblicati su Nature Aging.
Il modello aiuta a prevedere come diversi interventi promuovono la longevità
Gli orologi precedenti analizzavano la relazione tra i modelli di metilazione e i tratti che sappiamo essere correlati all’invecchiamento, ma non ci dicevano quali fattori facessero invecchiare il corpo più velocemente o più lentamente. I ricercatori del Brigham and Women’s Hospital, membro fondatore del Mass General Brigham Healthcare System, hanno sviluppato il primo orologio che distingue tra causa ed effetto. Questi orologi distinguono i cambiamenti che accelerano e contrastano l’invecchiamento per prevedere l’età biologica e valutare l’efficacia degli interventi anti-invecchiamento.
I ricercatori sull’invecchiamento sono da tempo consapevoli del legame tra la metilazione del DNA – cambiamenti nella nostra struttura genetica che influenzano la funzione dei geni – e la sua influenza sul processo di invecchiamento. In particolare, alcune regioni del nostro DNA, note come siti CpG, sono più fortemente associate all’invecchiamento. Le scelte di vita, come il fumo e la dieta, influenzano la metilazione del DNA ma anche il nostro patrimonio genetico, il che spiega perché persone con stili di vita simili possono invecchiare a ritmi diversi. Gli orologi epigenetici esistenti prevedono l’età biologica (l’età effettiva delle nostre cellule piuttosto che l’età cronologica) in base ai modelli di metilazione del DNA.
Finora, tuttavia, non è stata fatta alcuna distinzione tra le differenze di metilazione che causano l’invecchiamento biologico e quelle che sono semplicemente correlate al processo di invecchiamento.
Utilizzando un ampio set di dati genetici, il primo autore Kejun (Albert) Ying, dottorando nel laboratorio Gladyshev, ha eseguito la randomizzazione mendeliana dell’epigenoma (EWMR), una tecnica utilizzata per randomizzare i dati e stabilire la causalità tra la struttura del DNA e i tratti osservabili, su 20.509 siti CpG causali per otto tratti legati all’età. Gli otto tratti legati all’età comprendevano l’aspettativa di vita, la longevità estrema (definita come sopravvivenza oltre il 90° percentile), l’healthspan (età alla prima insorgenza di una grave malattia legata all’età), l’indice di fragilità (una misura della fragilità di una persona basata sull’accumulo di deficit di salute nel corso della vita), la salute auto-valutata e tre misure complete legate all’età che includono la storia familiare, lo stato socioeconomico e altri fattori di salute.
Tenendo conto di queste caratteristiche e dei siti di DNA associati, Ying ha creato tre modelli: CausAge, un orologio generale che prevede l’età biologica in base a fattori causali del DNA, e DamAge e AdaptAge, che tengono conto solo dei cambiamenti dannosi o protettivi. I ricercatori hanno quindi analizzato i campioni di sangue di 7.036 persone di età compresa tra i 18 e i 93 anni della Generation Scotland Cohort e infine hanno addestrato il loro modello sui dati di 2.664 persone della coorte. Utilizzando questi dati, i ricercatori hanno sviluppato una mappa che mostra i siti CpG umani che causano l’invecchiamento biologico. Questa mappa consente ai ricercatori di identificare i biomarcatori che causano l’invecchiamento e di valutare come i diversi interventi promuovano la longevità o accelerino l’invecchiamento. Gli scienziati hanno testato la validità dei loro orologi utilizzando i dati raccolti da 4.651 persone nel Framingham Heart Study e nel Normative Aging Study. Hanno scoperto che DamAge era correlato a esiti negativi, tra cui la mortalità, mentre AdaptAge era correlato alla longevità, suggerendo che i danni legati all’età contribuiscono al rischio di mortalità, mentre i cambiamenti protettivi nella metilazione del DNA possono contribuire a una maggiore durata della vita.
Nuovi progressi per la ricerca sull’invecchiamento
Poi hanno testato la capacità degli orologi di valutare l’età biologica riprogrammando le cellule staminali (trasformando cellule specializzate, come quelle della pelle, in uno stato più giovane e meno definito, permettendo loro di svilupparsi in diversi tipi di cellule del corpo). Quando gli orologi sono stati applicati alle cellule appena trasformate, DamAge è diminuito, indicando una riduzione dei danni legati all’età durante la riprogrammazione, mentre AdaptAge non ha mostrato un andamento particolare.
Infine, il team ha testato le prestazioni degli orologi su campioni biologici di pazienti affetti da varie malattie croniche, tra cui cancro e ipertensione, nonché su campioni danneggiati da scelte di vita come il fumo di sigaretta. DamAge è aumentato costantemente in condizioni associate a danni legati all’età, mentre AdaptAge è diminuito, catturando efficacemente gli adattamenti protettivi.
L’invecchiamento è un processo complesso e non è ancora chiaro quali interventi funzionino effettivamente contro di esso. La nuova ricerca rappresenta un passo avanti per la ricerca sull’invecchiamento, in quanto consente di quantificare con maggiore precisione l’età biologica e di valutare la capacità dei nuovi interventi sull’invecchiamento di aumentare la longevità.