La plupart des cellules nerveuses humaines durent toute une vie sans se renouveler ; une caractéristique qui se reflète dans les composants des cellules, dont certains durent aussi longtemps que l’organisme lui-même. De nouvelles recherches menées par Martin Hetzer, biologiste moléculaire et président de l’Institute of Science and Technology Austria (ISTA), et ses collègues ont découvert de l’ARN, une molécule volatile typique, dans les cellules nerveuses de souris qui restent stables pendant toute une vie. Ces résultats, publiés dans la revue Science, contribuent à décrypter la complexité du vieillissement cérébral et des maladies qui y sont associées.
Connaître le fonctionnement des cellules nerveuses au fil du temps est essentiel pour comprendre les maladies neurodégénératives
Hetzer est fasciné par les mystères biologiques entourant les processus de vieillissement dans des organes tels que le cerveau, le cœur et le pancréas. La plupart des cellules qui composent ces organes ne sont pas renouvelées pendant toute la durée de vie d’une personne. Les cellules nerveuses (neurones) du cerveau humain, par exemple, peuvent être aussi vieilles que l’organisme, voire plus d’un siècle, et doivent fonctionner toute la vie. Cet âge remarquable des neurones pourrait être un facteur de risque important pour les troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer. Une compréhension plus approfondie de la manière dont les neurones fonctionnent et gardent le contrôle au fil du temps est cruciale pour comprendre ce type de maladies. Cela ouvre éventuellement la possibilité de contrer de manière thérapeutique les processus de vieillissement de ces cellules spécifiques.
La dernière publication conjointe de Hetzer, Tomohisa Toda de l’Université Friedrich-Alexander d’Erlangen-Nuremberg (FAU), également associé au Centre Max Planck de physique et de médecine d’Erlangen, et de ses collègues, apporte de nouveaux éclairages sur ce domaine de mécanismes compliqués, jusqu’ici peu exploré. L’étude montre pour la première fois chez les mammifères que l’ARN – un groupe essentiel de molécules essentielles à divers processus biologiques au sein de la cellule – peut persister tout au long de la vie. Les scientifiques ont identifié des ARN spécifiques ayant des fonctions de protection du génome dans les noyaux des cellules nerveuses de souris, qui restent stables pendant deux ans, soit toute une vie. Ces résultats soulignent l’importance des molécules clés à longue durée de vie pour le maintien de la fonction d’une cellule.
ADN stable, ARN éphémère
L’intérieur des cellules est un lieu très dynamique. Certains composants sont constamment renouvelés et mis à jour, d’autres restent identiques tout au long de leur vie. C’est comme une ville où les anciens bâtiments se mêlent aux nouveaux. L’ADN du noyau cellulaire – le cœur de la ville – est par exemple aussi vieux que l’organisme lui-même. L’ADN de nos cellules nerveuses est identique à celui des cellules nerveuses en développement dans le ventre de la mère. Contrairement à l’ADN stable, qui est constamment réparé, l’ARN, en particulier l’ARN messager (ARNm), qui forme des protéines sur la base des informations de l’ADN, se caractérise par son caractère éphémère. Le champ d’application cellulaire s’étend toutefois au-delà de l’ARNm à un groupe d’ARN dits non codants. Ils ne se transforment pas en protéines, mais ont des tâches spécifiques qui contribuent à l’organisation et à la fonction globales de la cellule. Il est intéressant de noter que leur durée de vie est restée un mystère. Jusqu’à présent.
Des ARN de longue durée dans différents types de cellules du cerveau
Hetzer et ses collègues ont entrepris de percer ce mystère. Pour ce faire, des ARN ont été “marqués” dans le cerveau de souris nouveau-nées. Pour ce marquage, les chercheurs ont utilisé des analogues d’ARN – des molécules structurellement similaires – dotés de petits crochets chimiques qui cliquent des molécules fluorescentes sur les ARN proprement dits. Cela a permis de suivre efficacement les molécules et d’obtenir des instantanés microscopiques significatifs à n’importe quel moment de la vie des souris.
Les premières images ont étonnamment montré la présence d’ARN à longue durée de vie dans différents types de cellules du cerveau. Les chercheurs ont dû décomposer davantage les données afin d’identifier les ARN dans les cellules nerveuses. La collaboration avec le laboratoire de Toda leur a permis de mettre de l’ordre dans ce chaos lors de la cartographie du cerveau. En travaillant ensemble, les chercheurs ont pu se concentrer exclusivement sur les ARN à longue durée de vie dans les neurones. Ils ont quantifié la concentration de ces molécules tout au long de la vie d’une souris, ont étudié leur composition et analysé leurs positions.
Alors que l’homme a une espérance de vie moyenne d’environ 70 ans, l’espérance de vie typique d’une souris est de 2,5 ans. Après un an, la concentration des ARN à longue durée de vie était légèrement réduite par rapport aux nouveau-nés. Mais même après deux ans, ils étaient encore détectables, ce qui indique une persistance de ces molécules tout au long de la vie.
Les ARN à longue durée de vie pourraient jouer un rôle dans la régulation durable de la stabilité du génome.
Les ARN à longue durée de vie pourraient jouer un rôle dans la régulation durable de la stabilité du génome
Les scientifiques ont également démontré que les ARN à longue durée de vie jouent un rôle important dans la longévité des cellules. Ils ont découvert que les ARN à longue durée de vie dans les neurones sont composés d’ARNm et d’ARN non codants et qu’ils s’accumulent à proximité de l’hétérochromatine – la région du génome très dense qui abrite normalement des gènes inactifs. Ils ont ensuite étudié la fonction de ces ARN à longue durée de vie.
En biologie moléculaire, la méthode la plus efficace pour y parvenir est de réduire la molécule d’intérêt et d’observer ensuite ses effets. Comme leur nom et les expériences précédentes des experts le suggèrent, ces ARN à longue durée de vie sont extrêmement stables. Les scientifiques ont donc appliqué une approche in vitro (en dehors d’un organisme vivant) en utilisant des cellules précurseurs neuronales, c’est-à-dire des cellules souches capables de donner naissance à des cellules nerveuses, y compris des neurones. Ce système modèle leur a permis d’intervenir efficacement sur ces ARN à longue durée de vie. Une quantité moindre d’ARN à longue durée de vie a entraîné des problèmes dans l’architecture de l’hétérochromatine et la stabilité du matériel génétique, et a finalement affecté la viabilité des cellules. De cette manière, le rôle important des ARN à longue durée de vie dans la longévité des cellules a pu être clarifié.
L’étude montre que les ARN à longue durée de vie pourraient jouer un rôle dans la régulation durable de la stabilité du génome. Selon Hetzer, le maintien à vie de la cellule pendant le vieillissement implique une durée de vie prolongée de molécules clés comme les ARN à longue durée de vie qu’ils viennent d’identifier. Le mécanisme exact n’est toutefois pas encore clair. Avec des protéines non encore identifiées, les ARN à longue durée de vie forment probablement une structure stable qui interagit en quelque sorte avec l’hétérochromatine. Les futurs projets de recherche du laboratoire de Hetzer visent à trouver ces composés manquants et à comprendre les propriétés biologiques de ces ARN à longue durée de vie.