Los enfermos de Alzheimer desarrollan defectos en funciones cognitivas, como la memoria, así como problemas en funciones no cognitivas que pueden provocar ansiedad y depresión. En un artículo publicado el 6 de abril en la revista Cell Stem Cell, los investigadores utilizaron ratones para estudiar un proceso por el que se crean nuevas neuronas en la edad adulta, denominado neurogénesis hipocampal adulta (NHA). La neurogénesis se refiere a la producción de nuevas neuronas en el cerebro. La investigación demostró que la estimulación cerebral profunda de nuevas neuronas ayudaba a restablecer las funciones cognitivas y no cognitivas en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Las neuronas se alteraron mediante la estimulación cerebral profunda del núcleo supramamilar (SuM), situado en el hipotálamo.
La activación de neuronas adultas mediante estimulación cerebral profunda alivia los síntomas del Alzheimer
Los investigadores utilizaron dos modelos diferentes de ratón con Alzheimer: optogenética para estimular la SuM y mejorar la AHN en ratones con Alzheimer. Sus investigaciones anteriores habían demostrado que la estimulación de la SuM podía aumentar la producción de nuevas neuronas y mejorar sus propiedades en ratones adultos normales. En el nuevo estudio, los investigadores demostraron que esta estrategia también era eficaz en los ratones con Alzheimer, lo que conducía a la creación de nuevas neuronas que establecían mejores conexiones con otras partes del cerebro. Sin embargo, tener más neuronas nuevas mejoradas no basta para potenciar la memoria y el estado de ánimo. Las mejoras conductuales en los ratones con Alzheimer sólo se observaron cuando estas neuronas mejoradas se activaron mediante quimioterapia. Los investigadores utilizaron pruebas de memoria, así como evaluaciones establecidas para buscar comportamientos similares a la ansiedad y la depresión, para confirmar estas mejoras. Los resultados sugieren que para la recuperación del comportamiento en los cerebros con Alzheimer es necesario un aumento en varios pasos de las nuevas neuronas, incrementando su número, propiedades y actividad.
Para comprender mejor el mecanismo, también analizaron los cambios proteínicos en el hipocampo de ratones con Alzheimer en respuesta a la activación de nuevas neuronas adultas modificadas con SuM. Encontraron varias vías proteicas bien conocidas que se activaban dentro de las células, incluidas las que se sabe que son importantes para mejorar el rendimiento de la memoria y las que permiten la eliminación de las placas relacionadas con el Alzheimer.
Los futuros esfuerzos del equipo se centrarán en el desarrollo de posibles terapias que imiten los efectos beneficiosos mediados por la activación de nuevas neuronas modificadas con SuM. Los investigadores esperan que estos fármacos puedan tener efectos terapéuticos en pacientes con escasa o nula neurogénesis hipocampal. En última instancia, la esperanza es desarrollar terapias altamente selectivas para tratar el Alzheimer y otras demencias relacionadas.
El ejercicio ayuda a crear neuronas nuevas
Investigaciones anteriores realizadas por un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) descubrieron que la neurogénesis puede mejorar la función cognitiva en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer. La investigación sugiere que estos efectos positivos sobre la cognición pueden verse bloqueados por el entorno inflamatorio hostil en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, y que el ejercicio puede “limpiar” el entorno, permitiendo que nuevas células nerviosas sobrevivan y prosperen, y la cognición mejore. Se ha demostrado que el ejercicio es una de las mejores formas de activar la neurogénesis.
La neurogénesis adulta -la producción de nuevas neuronas que se produce tras el periodo embrionario y, en algunos animales, el neonatal- tiene lugar en el hipocampo y en otra estructura cerebral llamada cuerpo estriado. Aunque la neurogénesis hipocampal es esencial para el aprendizaje y la memoria en los adultos, aún no se sabe muy bien cómo afecta este proceso a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El equipo del MGH investigó cómo el deterioro de la neurogénesis hipocampal adulta (NHA) contribuye a la patología y la función cognitiva de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón, y si el aumento de la neurogénesis podría reducir los síntomas.
Sus experimentos revelaron que la AHN podía inducirse en el modelo mediante ejercicio o mediante tratamiento con fármacos y terapia génica que promovían el nacimiento de células progenitoras neurales. Las pruebas de comportamiento animal mostraron beneficios cognitivos limitados en los animales en los que la neurogénesis se había inducido farmacológica y genéticamente. Pero los animales en los que se había inducido la AHN mediante ejercicio mostraron un mejor rendimiento cognitivo y una reducción de los niveles de beta-amiloide.
La diferencia clave era que el ejercicio también potenciaba la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro, o BDNF -conocido por su importancia para el crecimiento y la supervivencia de las neuronas-, creando un entorno cerebral más hospitalario para las nuevas neuronas. Combinando fármacos y terapia génica que inducían la neurogénesis y aumentaban la producción de BDNF, los investigadores lograron imitar los efectos del ejercicio sobre la función cognitiva.
Un péptido específico en la lucha contra el Alzheimer
Un nuevo péptido también podría ser útil en el tratamiento del Alzheimer. Este péptido bloquea una enzima cerebral hiperactiva que contribuye a la neurodegeneración que se produce en el Alzheimer y otras enfermedades. Neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts han hallado una forma de revertir la neurodegeneración y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer en ratones utilizando un péptido que interrumpe una enzima que suele estar hiperactiva en los cerebros de los enfermos de Alzheimer. Cuando los investigadores trataron a ratones con un péptido que bloquea la versión hiperactiva de una enzima llamada CDK5, observaron una reducción drástica de la neurodegeneración y el daño del ADN en el cerebro. Estos ratones también mostraron mejoras en su capacidad para realizar tareas como aprender a recorrer un laberinto acuático. Con más pruebas, los investigadores esperan que el péptido pueda llegar a utilizarse para tratar a pacientes con Alzheimer y otras formas de demencia con sobreactivación de CDK5. El péptido no interfiere con la CDK1, una enzima esencial estructuralmente similar a la CDK5, y tiene un tamaño similar al de otros fármacos peptídicos utilizados en aplicaciones clínicas.
La CDK5 es activada por una proteína más pequeña con la que interactúa, conocida como P35. Cuando P35 se une a CDK5, la estructura de la enzima cambia, haciendo que fosforile sus dianas; puede añadir una molécula de fosfato. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, P35 se escinde en una proteína más pequeña llamada P25, que también puede unirse a CDK5 pero tiene una vida media más larga que P35. Cuando se une a la P25, la CDK5 se vuelve más activa en las células. La P25 también permite a la CDK5 fosforilar moléculas distintas de sus objetivos habituales, incluida la proteína tau. La proteína tau hiperfosforilada forma los ovillos neurofibrilares, uno de los rasgos definitorios de la enfermedad de Alzheimer. Las empresas farmacéuticas han intentado atacar la P25 con fármacos de moléculas pequeñas, pero estos medicamentos suelen causar efectos secundarios porque también interfieren con otras cinasas dependientes de ciclinas, por lo que ninguno de ellos se ha probado en pacientes.
El equipo del MIT decidió adoptar un enfoque diferente para combatir la P25, utilizando un péptido en lugar de una molécula pequeña. Diseñaron su péptido con una secuencia idéntica a la de un segmento de CDK5 conocido como bucle T, una estructura crucial para la unión de CDK5 a P25. En pruebas con neuronas cultivadas en una placa de laboratorio, los investigadores descubrieron que el tratamiento con el péptido provocaba una modesta reducción de la actividad de CDK5. Estas pruebas también demostraron que el péptido no inhibe el complejo normal CDK5-P35 ni afecta a otras quinasas dependientes de ciclinas. Cuando los investigadores probaron el péptido en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer con CDK5 hiperactiva, observaron diversos efectos positivos, como la reducción del daño en el ADN, la inflamación neuronal y la pérdida de neuronas. Estos efectos fueron mucho más pronunciados en los estudios con ratones que en las pruebas con células cultivadas. Además de estos efectos en el cerebro, los investigadores también observaron mejoras en el comportamiento. Los ratones tratados con el péptido rindieron mucho mejor en una tarea que requería recorrer un laberinto acuático que los ratones tratados con un péptido de control (una versión codificada del péptido utilizado para inhibir la CDK5-P25).
Los investigadores también analizaron los cambios en la expresión génica que se producen en las neuronas de ratón tras el tratamiento con el péptido. Entre los cambios observados estaba un aumento de la expresión de unos 20 genes que suelen ser activados por una familia de reguladores génicos llamada MEF2. La activación por MEF2 de estos genes puede conferir resistencia al deterioro cognitivo en el cerebro y las personas con enredos tau, y los investigadores sospechan que el tratamiento con el péptido podría tener efectos similares.
Suplemento nutricional especial para el cerebro
Las vitaminas, antioxidantes y fosfolípidos vitales pueden ayudar a proteger el cerebro lo mejor posible a medida que envejecemos. Sustancias como el inositol, NADH, Ginkgo biloba y la coenzima Q10 pueden tener un efecto positivo en la función cerebral, la concentración y la memoria, y ayudan a regular el equilibrio energético en las células.