Investigadores de la Universidad de Columbia han descubierto una variante genética que reduce la probabilidad de desarrollar Alzheimer hasta en un 70%, lo que podría proteger de la enfermedad a innumerables personas. El descubrimiento de la variante protectora, que parece permitir que las formas tóxicas de amiloide salgan del cerebro y atraviesen la barrera hematoencefálica, respalda la evidencia emergente de que los vasos sanguíneos del cerebro desempeñan un papel significativo en la enfermedad de Alzheimer y podría anunciar una nueva dirección en el desarrollo terapéutico.
Una terapia dirigida a la fibronectina podría contrarrestar la enfermedad de Alzheimer
Aunque la enfermedad de Alzheimer comienza con depósitos amiloides en el cerebro, las manifestaciones de la enfermedad son el resultado de cambios que se producen después de que aparezcan los depósitos. Los nuevos hallazgos sugieren que algunos de estos cambios se producen en los vasos sanguíneos del cerebro y que los investigadores podrían desarrollar nuevos tipos de terapias que imiten el efecto protector del gen para prevenir o tratar la enfermedad.
La variante protectora identificada en el estudio se produce en un gen que produce fibronectina, un componente de la barrera hematoencefálica, un revestimiento que rodea los vasos sanguíneos del cerebro y controla el movimiento de sustancias dentro y fuera del cerebro. La fibronectina está normalmente presente en la barrera hematoencefálica en cantidades muy pequeñas, pero se eleva en grandes cantidades en las personas con enfermedad de Alzheimer. La variante identificada en el gen de la fibronectina parece proteger contra la enfermedad de Alzheimer al impedir la acumulación de un exceso de fibronectina en la barrera hematoencefálica.
Esto dio a los investigadores la idea de que el exceso de fibronectina podría impedir la descomposición de los depósitos amiloides en el cerebro. Los investigadores confirmaron esta hipótesis en un modelo de pez cebra de la enfermedad de Alzheimer y están realizando otros estudios en ratones. También descubrieron que la reducción de la fibronectina en los animales aumentaba el aclaramiento amiloide (capacidad de limpieza o desintoxicación del cerebro) y mejoraba otros daños causados por la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados les llevaron a la idea de que una terapia dirigida a la fibronectina e imitadora de la variante protectora podría proporcionar una fuerte protección contra la enfermedad en humanos.
Los últimos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer se dirigen directamente a los depósitos de amiloide y son muy eficaces para eliminarlos a través del sistema inmunitario. Sin embargo, eliminar los depósitos de esta forma no mejora los síntomas ni repara otros daños. Según los investigadores, puede ser necesario empezar a eliminar el amiloide mucho antes, y creen que esto puede hacerse a través del torrente sanguíneo.
Las variantes genéticas como factor protector
Los investigadores descubrieron la variante protectora en personas que nunca habían desarrollado síntomas pero que habían heredado la forma e4 del gen APOE, que aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Partieron de la hipótesis de que estas personas resistentes podrían tener variantes genéticas que les protegieran de la APOEe4. Para hallar mutaciones protectoras, los investigadores de Columbia secuenciaron los genomas de varios cientos de portadores de APOEe4 mayores de 70 años de distintos orígenes étnicos, incluidos los que padecían y los que no padecían la enfermedad de Alzheimer. El estudio identificó la variante de la fibronectina, y el equipo de Columbia publicó sus hallazgos en un artículo preliminar que se puso a disposición de otros investigadores. Basándose en las observaciones del equipo de Columbia, otro grupo de las universidades de Stanford y Washington repitió el estudio en una cohorte independiente de portadores de APOEe4 de ascendencia predominantemente europea. Encontraron la misma variante de fibronectina. Combinando los datos de sus 11.000 participantes, los dos grupos pudieron calcular que la mutación reduce la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en un 71% en los portadores de APOE4 y retrasa la enfermedad unos cuatro años en los que acaban desarrollándola. Los investigadores calculan que entre el 1 y el 3% de los portadores de APOEe4 en Estados Unidos -entre 200.000 y 620.000 personas- pueden ser también portadores de la mutación protectora de la fibronectina.
Aunque la variante de la fibronectina se descubrió en portadores de APOEe4, también podría proteger de la enfermedad de Alzheimer a personas con otras formas de APOE. Según los investigadores, existe una diferencia significativa en los niveles de fibronectina en la barrera hematoencefálica entre las personas cognitivamente sanas y las que padecen la enfermedad de Alzheimer, independientemente de su estado APOEe4. Cualquier cosa que reduzca el exceso de fibronectina debería ofrecer cierta protección, y un fármaco capaz de hacerlo podría suponer un importante paso adelante en la lucha contra esta enfermedad debilitante.