La osteoporosis es la enfermedad ósea más común relacionada con la edad y afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo. Se calcula que una de cada tres mujeres y uno de cada cinco hombres mayores de 50 años sufren fracturas óseas osteoporóticas. Algunos factores de riesgo de la osteoporosis, como ser mayor y mujer o tener antecedentes familiares de la enfermedad, son inalterables. Sin embargo, pueden evitarse factores negativos del estilo de vida, como fumar, consumir alcohol, tomar ciertos medicamentos o exponerse a contaminantes ambientales.
La osteoporosis está causada por una actividad excesiva de las células que restauran el hueso, mientras que la actividad de las células que lo forman se reduce. En las personas sanas, un proceso estrechamente controlado equilibra la actividad de los osteoblastos, que forman hueso, y la de los osteoclastos, que lo destruyen. Sin embargo, según un nuevo estudio, los daños en las mitocondrias de las células pueden alterar este proceso. Los resultados arrojan luz sobre cómo la exposición al humo del tabaco, al alcohol y a determinados fármacos y toxinas ambientales puede aumentar el riesgo de osteoporosis.
Las mitocondrias influyen en la salud ósea
El estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Veterinaria de Pennsylvania, revela un mecanismo por el que estos factores y la osteoporosis pueden estar relacionados. Los daños en las mitocondrias -importantes orgánulos celulares y generadores de energía- conducen a un aumento de la formación de células llamadas osteoclastos, responsables de la pérdida ósea. Estos efectos se han podido constatar tanto en cultivos celulares como en modelos animales. El deterioro de la función mitocondrial no sólo influye negativamente en la producción de energía, sino que también desencadena una especie de señal de estrés que induce la sobreproducción de osteoclastos.
Para entender cómo el daño mitocondrial podría estar relacionado con la osteoporosis a través del trabajo de los macrófagos, los investigadores indujeron daños en una enzima clave responsable de la producción de energía en las mitocondrias, la citocromo oxidasa C, en macrófagos de ratón cultivados en laboratorio. Esto provocó que los macrófagos liberaran una serie de moléculas de señalización asociadas a una respuesta inflamatoria y también pareció animarles a dirigirse hacia los osteoclastos.
Cuando analizaron detenidamente lo que ocurría, observaron una anomalía en una molécula clave, la RANK-L, que ayuda a regular el proceso de formación ósea y es liberada por las células osteoclásticas para inducir la resorción ósea. Cuando las mitocondrias estaban dañadas, recibían señales de estrés y se convertían en osteoclastos mucho más rápido, incluso cuando los niveles de RANK-L eran bajos. Estos osteoclastos dieron lugar a tasas más elevadas de resorción ósea o reabsorción ósea.
Los investigadores confirmaron sus hallazgos en un modelo de ratón y demostraron que los animales con una mutación que conduce a mitocondrias disfuncionales tenían una mayor producción de osteoclastos. Además, sus macrófagos presentaban mayores niveles de fagocitosis, el proceso por el que las células inmunitarias engullen y “devoran” a los invasores. Los investigadores creen que esta mayor capacidad fagocítica puede ser responsable de algunos de los otros problemas fisiológicos que pueden presentar las personas con defectos en sus mitocondrias.
Dado que algunos de los mismos factores de riesgo ambientales que parecen favorecer la osteoporosis, como el tabaquismo y algunos fármacos, también pueden afectar a la función mitocondrial, los investigadores creen que estas señales de estrés pueden ser la vía a través de la cual afectan a la salud ósea. Futuros estudios podrían investigar cómo la preservación de la función mitocondrial protege contra la osteoporosis.
Los hemicanales Cx43 son esenciales para el fortalecimiento óseo
Las actividades físicas que someten a los huesos a tensiones mecánicas estimulan el crecimiento de hueso nuevo. Los osteocitos, que constituyen el 90-95% de todas las células óseas, ayudan a detectar las tensiones mecánicas en el hueso. A continuación, regulan la degradación del hueso debilitado por células denominadas osteoclastos y la formación de hueso nuevo por células denominadas osteoblastos. Investigaciones anteriores ya habían demostrado que las tensiones mecánicas sobre el hueso aumentan el número de canales en la superficie de los osteocitos denominados hemicanales de conexina (Cx) 43. En un nuevo estudio, los científicos querían averiguar qué papel desempeñan estos canales en la respuesta a la carga mecánica del hueso.
Para ello, estudiaron dos tipos de modelos de ratón. En uno, las conexiones entre las células óseas, llamadas uniones gap, estaban alteradas, pero los hemicanales Cx43 estaban potenciados. En el otro, tanto las uniones gap como los hemicanales Cx43 estaban alterados. A continuación, el equipo comprobó lo que les ocurría a los huesos de estos ratones, así como a los de los ratones normales, cuando se les sometía a tensión mecánica. Comprobaron que tanto los ratones típicos como los afectados por las uniones gap producían una sustancia química llamada prostaglandina (PGE2) en respuesta al estrés mecánico, y que sus huesos se fortalecían. En cambio, esta respuesta no se producía en los ratones con el hemicanal Cx43 alterado.
Para confirmar que los hemicanales Cx43 son esenciales para el fortalecimiento óseo, el equipo administró a ratones típicos un anticuerpo que bloqueaba la actividad de los hemicanales Cx43. Descubrieron que esto también impedía a los animales liberar PGE2 y reducía la resistencia ósea en respuesta al estrés mecánico. Pero el tratamiento de los mismos ratones con PGE2 restableció el efecto fortalecedor de los huesos del estrés mecánico.
Los tratamientos existentes para la osteoporosis suelen dirigirse a los osteoclastos, que descomponen el hueso debilitado, y actúan reduciendo el recambio óseo. Con el tiempo, esto puede conducir inadvertidamente a huesos más frágiles y se ha relacionado con algunos efectos secundarios raros pero graves. Esta investigación demuestra que dirigir los canales inhibidores de Cx43 a los osteocitos podría ser una opción de tratamiento alternativa que utiliza la propia respuesta del organismo al estrés mecánico. Este descubrimiento podría ayudar a los científicos a desarrollar nuevos tratamientos para la osteoporosis u otras afecciones que contribuyen a la pérdida de masa ósea en los pacientes.
Nuevas estrategias de tratamiento contra la osteoporosis
La mayoría de las terapias actuales contra la osteoporosis incluyen el uso de bifosfonatos, que bloquean la actividad de las células encargadas de la reabsorción ósea y evitan así una reabsorción excesiva del hueso. Sin embargo, el tratamiento prolongado con estos fármacos elimina la necesaria remodelación ósea, lo que conlleva un mayor riesgo de fracturas y otros efectos secundarios indeseables. Por ello, urge desarrollar nuevas estrategias que superen las limitaciones de los tratamientos actuales. Hay nuevos avances en este campo.
Mediante análisis genéticos en un pequeño modelo de pez de laboratorio, el medaka japonés (Oryzias latipes), los investigadores identificaron una pequeña proteína, la quimioquina CXCL9, que en condiciones osteoporóticas se difunde hacia reservorios que contienen precursores celulares de la resorción ósea. Estos precursores producen un receptor, el CXCR3, en su superficie celular. Tras la activación por CXCL9, los precursores se movilizan y migran de forma altamente direccional a lo largo de grandes distancias hacia la matriz ósea, donde inician la resorción ósea.
Se sabe desde hace tiempo que tanto el CXCL9 como su receptor CXCR3 modulan la migración de las células inmunitarias a los focos de inflamación, por ejemplo en la psoriasis y la artritis reumatoide. Existen varios inhibidores químicos que bloquean la actividad de CXCR3 que han tenido poco éxito en los ensayos clínicos para el tratamiento de la psoriasis. El equipo de investigadores demostró que estos inhibidores son muy eficaces para bloquear el reclutamiento de células reabsorbentes óseas y proteger el hueso de daños osteoporóticos.
La nueva estrategia permite modular con precisión el número de osteoclastos reclutados en la matriz ósea, en lugar de bloquear de forma generalizada la actividad osteoclástica, como ocurre con los tratamientos convencionales. Esto tiene grandes ventajas, ya que se puede atacar y prevenir la resorción ósea excesiva, pero manteniendo el recambio óseo normal. Esto ofrece la posibilidad de prevenir el aumento del riesgo de fracturas en pacientes con osteoporosis y mantener un hueso sano para mejorar la calidad de vida.