La mayoría de las células nerviosas humanas duran toda la vida sin renovarse; una propiedad que se refleja en los componentes de las células, algunos de los cuales duran tanto como el propio organismo. Una nueva investigación de Martin Hetzer, biólogo molecular y Presidente del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA), y sus colegas descubrió ARN, una molécula típicamente volátil, en las células nerviosas de ratones que permanecen estables durante toda la vida. Estos hallazgos, publicados en la revista Science, ayudan a desentrañar la complejidad del envejecimiento cerebral y las enfermedades asociadas.
Saber cómo funcionan las células nerviosas a lo largo del tiempo es importante para entender las enfermedades neurodegenerativas
A Hetzer le fascinan los misterios biológicos que rodean los procesos de envejecimiento en órganos como el cerebro, el corazón y el páncreas. La mayoría de las células que componen estos órganos no se renuevan a lo largo de la vida de una persona. Las células nerviosas (neuronas) del cerebro humano, por ejemplo, pueden ser tan viejas como el organismo, incluso hasta más de un siglo, y deben funcionar durante toda la vida. Esta notable edad de las neuronas podría ser un importante factor de riesgo de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Para entender este tipo de enfermedades es crucial conocer a fondo cómo funcionan y mantienen el control las neuronas a lo largo del tiempo. Esto podría abrir la posibilidad de contrarrestar terapéuticamente los procesos de envejecimiento de estas células específicas.
La última publicación conjunta de Hetzer, Tomohisa Toda, de la Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), también asociado al Centro Max Planck de Física y Medicina de Erlangen, y sus colegas aporta nuevos conocimientos sobre esta área de complicados mecanismos hasta ahora poco estudiada. El estudio demuestra por primera vez en mamíferos que el ARN -un grupo esencial de moléculas importantes para diversos procesos biológicos dentro de la célula- puede persistir durante toda la vida. Los científicos identificaron ARN específicos con funciones de protección del genoma en los núcleos de células nerviosas de ratones que permanecen estables durante dos años, es decir, toda la vida. Estos resultados subrayan la importancia de las moléculas clave de larga vida para mantener la función de una célula.
ADN estable, ARN transitorio
El interior de las células es un lugar muy dinámico. Algunos componentes se renuevan y actualizan constantemente, otros permanecen iguales durante toda su vida. Es como una ciudad en la que los edificios antiguos se mezclan con los nuevos. Por ejemplo, el ADN del núcleo celular -el corazón de la ciudad- es tan antiguo como el propio organismo. El ADN de nuestras células nerviosas es idéntico al ADN de las células nerviosas en desarrollo en el útero. En contraste con el ADN estable, que se repara constantemente, el ARN, especialmente el ARN mensajero (ARNm), que forma proteínas a partir de la información del ADN, se caracteriza por su transitoriedad. Sin embargo, el ámbito celular se extiende más allá del ARNm a un grupo de los llamados ARN no codificantes. No se convierten en proteínas, pero tienen tareas específicas que contribuyen a la organización y función general de la célula. Curiosamente, su vida útil ha seguido siendo un misterio. Hasta ahora.
ARN de larga vida en distintos tipos celulares del cerebro
Hetzer y su equipo se propusieron desvelar este misterio. Para ello, “marcaron” los ARN del cerebro de ratones recién nacidos. Para ello utilizaron análogos de ARN (moléculas estructuralmente similares) con pequeños ganchos químicos que fijaban moléculas fluorescentes a los ARN reales. Esto permitió un seguimiento eficaz de las moléculas e instantáneas microscópicas significativas en cualquier momento de la vida de los ratones.
Sorprendentemente, las primeras imágenes mostraron la presencia de ARN de larga vida en distintos tipos de células del cerebro. Los investigadores tuvieron que desglosar aún más los datos para identificar los ARN en las células nerviosas. La colaboración con el laboratorio de Toda les permitió ordenar este caos en la cartografía del cerebro. Trabajando juntos, los investigadores pudieron centrarse exclusivamente en los ARN de larga vida de las neuronas. Cuantificaron la concentración de estas moléculas a lo largo de la vida de un ratón, estudiaron su composición y analizaron sus posiciones.
Mientras que los humanos tienen una esperanza de vida media de unos 70 años, la de un ratón es de 2,5 años. Al cabo de un año, la concentración de ARN longevos se reducía ligeramente en comparación con los recién nacidos. Sin embargo, seguían siendo detectables al cabo de dos años, lo que indica una persistencia de estas moléculas a lo largo de toda la vida.
Los ARN de vida larga podrían desempeñar un papel en la regulación permanente de la estabilidad del genoma
Los científicos también demostraron que los ARN de vida larga desempeñan un papel importante en la longevidad de las células. Descubrieron que los ARN de vida larga de las neuronas consisten en ARNm y ARN no codificantes y se acumulan cerca de la heterocromatina, la región densamente empaquetada del genoma que normalmente alberga genes inactivos. A continuación, investigaron la función de estos ARN de larga vida.
En biología molecular, la forma más eficaz de hacerlo es reducir la molécula de interés y luego observar sus efectos. Como su nombre y los experimentos anteriores de los expertos sugieren, estos ARN de vida larga son extremadamente estables. Por ello, los científicos aplicaron un enfoque in vitro (fuera de un organismo vivo) utilizando células progenitoras neuronales, es decir, células madre capaces de dar lugar a células nerviosas, incluidas las neuronas. Este sistema modelo les permitió interferir eficazmente con estos ARN de vida larga. Una cantidad reducida de ARNs de vida larga provocó problemas en la arquitectura de la heterocromatina y en la estabilidad del material genético, afectando en última instancia a la viabilidad de las células. De este modo, se pudo aclarar el importante papel de los ARN de vida larga para la longevidad de las células.
El estudio demuestra que los ARN de vida larga podrían desempeñar un papel en la regulación permanente de la estabilidad del genoma. Según Hetzer, el mantenimiento permanente de la célula durante el envejecimiento implica una prolongación de la vida útil de moléculas clave como los ARN de vida larga que acaban de identificar. Sin embargo, el mecanismo exacto aún no está claro. Junto con proteínas aún no identificadas, los ARN de vida larga forman probablemente una estructura estable que interactúa de algún modo con la heterocromatina. Los futuros proyectos de investigación del laboratorio de Hetzer tienen como objetivo encontrar estos eslabones perdidos y comprender las propiedades biológicas de estos ARN de vida larga.