Qu’est-ce qui nous fait vieillir ? De nouvelles “horloges” mises au point par des chercheurs pourraient aider à trouver des réponses. Des chercheurs présentent une nouvelle forme d’horloge épigénétique – un modèle d’apprentissage automatique qui permet de prédire l’âge biologique à partir de la structure de l’ADN. Le nouveau modèle fait la distinction entre les différences génétiques qui ralentissent et accélèrent le vieillissement, prédit l’âge biologique et évalue les mesures anti-âge avec une plus grande précision. Les résultats ont été publiés dans Nature Aging.
Un modèle aide à prédire comment différentes interventions favorisent la longévité
Les horloges précédentes considéraient la relation entre les modèles de méthylation et les caractéristiques que nous savons être en corrélation avec le vieillissement, mais elles ne nous disaient pas quels facteurs faisaient vieillir le corps plus ou moins vite. Des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, un membre fondateur du Mass General Brigham Healthcare System, ont mis au point la première horloge qui fait la distinction entre cause et effet. Ces horloges font la distinction entre les changements qui accélèrent le vieillissement et ceux qui le contrecarrent, afin de prévoir l’âge biologique et d’évaluer l’efficacité des mesures de lutte contre le vieillissement.
Les chercheurs sur le vieillissement connaissent depuis longtemps le lien entre la méthylation de l’ADN – des changements dans notre structure génétique qui influencent la fonction des gènes – et son influence sur le processus de vieillissement. En particulier, certaines régions de notre ADN, appelées sites CpG, sont plus fortement associées au vieillissement. Les choix de mode de vie tels que le tabagisme et l’alimentation influencent certes la méthylation de l’ADN, mais aussi notre patrimoine génétique, ce qui explique pourquoi des personnes ayant un mode de vie similaire peuvent vieillir à des vitesses différentes. Les horloges épigénétiques existantes prédisent l’âge biologique (l’âge réel de nos cellules et non l’âge chronologique) en fonction des modèles de méthylation de l’ADN. Cependant, jusqu’à présent, aucune distinction n’a été faite entre les différences de méthylation qui provoquent le vieillissement biologique et celles qui sont simplement en corrélation avec le processus de vieillissement.
En utilisant un grand ensemble de données génétiques, le premier auteur, Kejun (Albert) Ying, doctorant au laboratoire Gladyshev, a effectué une randomisation mendélienne à l’échelle de l’épigénome (EWMR), une technique utilisée pour randomiser les données et établir la causalité entre la structure de l’ADN et les caractéristiques observables, sur 20 509 sites CpG qui sont causaux pour huit caractéristiques liées à l’âge. Les huit caractéristiques liées à l’âge comprenaient l’espérance de vie, l’extrême longévité (définie comme la survie au-delà du 90e centile), l’espérance de vie en bonne santé (l’âge de la première apparition d’une maladie grave liée à l’âge), l’indice de fragilité (une mesure de la fragilité d’une personne basée sur l’accumulation de déficits de santé au cours de sa vie), la santé auto-évaluée et trois mesures globales liées à l’âge, qui incluent les antécédents familiaux, le statut socio-économique et d’autres facteurs de santé.
En gardant ces caractéristiques et les sites d’ADN associés à l’esprit, Ying a créé trois modèles : CausAge, une horloge générale qui prédit l’âge biologique sur la base de facteurs d’ADN causaux, ainsi que DamAge et AdaptAge, qui ne prennent en compte que les changements nocifs ou protecteurs. Les chercheurs ont ensuite analysé des échantillons de sang de 7.036 personnes âgées de 18 à 93 ans issues de la “Generation Scotland Cohort” et ont finalement entraîné leur modèle sur les données de 2.664 personnes de la cohorte. Sur la base de ces données, les chercheurs ont développé une carte indiquant les sites CpG humains qui provoquent le vieillissement biologique. Cette carte permet aux chercheurs d’identifier les biomarqueurs qui sont à l’origine du vieillissement et d’évaluer comment différentes interventions favorisent la longévité ou accélèrent le vieillissement. Les scientifiques ont testé la validité de leurs horloges à l’aide de données collectées auprès de 4.651 personnes dans le cadre de la Framingham Heart Study et de la Normative Aging Study. Ils ont constaté que DamAge était en corrélation avec des résultats négatifs, y compris la mortalité, et AdaptAge avec la longévité, ce qui suggère que les dommages liés à l’âge contribuent au risque de mortalité, tandis que les modifications protectrices de la méthylation de l’ADN peuvent contribuer à une durée de vie plus longue.
Une nouvelle avancée pour la recherche sur le vieillissement
Ils ont ensuite testé la capacité des montres à évaluer l’âge biologique en reprogrammant des cellules souches (en retransformant des cellules spécialisées, telles que les cellules de la peau, en un état plus jeune et moins défini en leur permettant d’évoluer vers différents types de cellules dans le corps). Lorsque les horloges ont été appliquées aux cellules nouvellement transformées, DamAge a diminué, ce qui indique une réduction des dommages liés à l’âge pendant la reprogrammation, tandis qu’AdaptAge n’a pas montré de schéma particulier.
Enfin, l’équipe a testé les performances des montres sur des échantillons biologiques de patients atteints de diverses maladies chroniques, dont le cancer et l’hypertension, ainsi que sur des échantillons endommagés par des choix de mode de vie comme la cigarette. DamAge a systématiquement augmenté dans des conditions associées à des dommages liés à l’âge, tandis que AdaptAge a diminué, ce qui a permis de détecter efficacement les adaptations protectrices.
Le vieillissement est un processus complexe et on ne sait toujours pas quelles interventions fonctionnent réellement contre lui. Les nouvelles recherches représentent une avancée pour la recherche sur le vieillissement, car elles permettent de quantifier plus précisément l’âge biologique et d’évaluer la capacité des nouvelles interventions sur le vieillissement à augmenter la longévité.