Des chercheurs de l’Université de Columbia ont découvert une variante génétique qui réduit jusqu’à 70% la probabilité de développer la maladie d’Alzheimer et qui protège potentiellement d’innombrables personnes de la maladie. La découverte de cette variante protectrice, qui semble permettre aux formes toxiques d’amyloïde de sortir du cerveau et de traverser la barrière hémato-encéphalique, renforce les preuves émergentes selon lesquelles les vaisseaux sanguins du cerveau jouent un rôle important dans la maladie d’Alzheimer, et pourrait ouvrir une nouvelle voie dans le développement thérapeutique.
Une thérapie ciblant la fibronectine pourrait contrer la maladie d’Alzheimer
Bien que la maladie d’Alzheimer commence par des dépôts amyloïdes dans le cerveau, les manifestations de la maladie sont le résultat de changements qui se produisent après l’apparition des dépôts. Les nouveaux résultats suggèrent que certains de ces changements se produisent dans les vaisseaux sanguins du cerveau et que les chercheurs pourraient être en mesure de développer de nouveaux types de thérapies qui imitent l’effet protecteur du gène afin de prévenir ou de traiter la maladie.
La variante protectrice identifiée dans l’étude se produit dans un gène qui fabrique la fibronectine, un composant de la barrière hémato-encéphalique, un revêtement qui entoure les vaisseaux sanguins du cerveau et contrôle le mouvement des substances dans et hors du cerveau. La fibronectine est normalement présente en très petites quantités dans la barrière hémato-encéphalique, mais elle est augmentée en grandes quantités chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. La variante identifiée dans le gène de la fibronectine semble protéger contre la maladie d’Alzheimer en empêchant l’accumulation d’un excès de fibronectine au niveau de la barrière hémato-encéphalique.
Cela a donné aux chercheurs l’idée que l’excès de fibronectine pourrait empêcher la dégradation des dépôts amyloïdes dans le cerveau. Les chercheurs ont confirmé cette hypothèse dans un modèle de poisson zèbre de la maladie d’Alzheimer et ont d’autres études en cours sur des souris. Ils ont également constaté que la réduction de la fibronectine chez les animaux augmentait la clairance amyloïde (capacité de clarification ou de désintoxication du cerveau) et améliorait d’autres dommages causés par la maladie d’Alzheimer. Ces résultats leur ont donné l’idée qu’un traitement ciblant la fibronectine et imitant la variante protectrice pourrait offrir une forte protection contre la maladie chez l’homme.
Les traitements les plus récents de la maladie d’Alzheimer ciblent directement les dépôts amyloïdes et sont très efficaces pour éliminer les dépôts par le système immunitaire. Cependant, l’élimination des dépôts de cette manière ne permet pas d’améliorer les symptômes ou de réparer d’autres dommages. Selon les chercheurs, il faudrait peut-être commencer à éliminer l’amyloïde beaucoup plus tôt, et ils pensent que cela pourrait se faire via la circulation sanguine.
Des variantes génétiques comme facteur de protection
Les chercheurs ont découvert la variante protectrice chez des personnes qui n’avaient jamais développé de symptômes, mais qui avaient hérité de la forme e4 du gène APOE, qui augmente considérablement le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Ils ont émis l’hypothèse que ces personnes résistantes pourraient avoir des variantes génétiques qui les protègent contre l’APOEe4. Pour trouver des mutations protectrices, les chercheurs de Columbia ont séquencé les génomes de plusieurs centaines de porteurs d’APOEe4 âgés de plus de 70 ans et de différentes origines ethniques, dont des personnes atteintes ou non de la maladie d’Alzheimer. L’étude a permis d’identifier le variant de la fibronectine et l’équipe de Columbia a publié ses résultats dans une prépublication qui a été mise à la disposition d’autres chercheurs. Sur la base des observations de l’équipe de Columbia, un autre groupe des universités de Stanford et de Washington a répété l’étude dans une cohorte indépendante de porteurs d’APOEe4, principalement d’origine européenne. Ils ont trouvé le même variant de fibronectine. En combinant les données de leurs 11.000 participants, les deux groupes ont pu calculer que la mutation réduisait de 71% la probabilité de développer la maladie d’Alzheimer chez les porteurs d’APOE4 et retardait la maladie d’environ quatre ans chez ceux qui finissaient par la développer. Les chercheurs estiment que 1 à 3% des porteurs d’APOEe4 aux États-Unis – soit environ 200.000 à 620.000 personnes – pourraient également être porteurs de la mutation protectrice de la fibronectine.
Bien que le variant de fibronectine ait été découvert chez les porteurs d’APOEe4, il pourrait également protéger les personnes atteintes d’autres formes d’APOE contre la maladie d’Alzheimer. Selon les chercheurs, il existe une différence significative dans les niveaux de fibronectine au niveau de la barrière hémato-encéphalique entre les personnes en bonne santé cognitive et celles atteintes de la maladie d’Alzheimer, indépendamment de leur statut APOEe4. Tout ce qui réduit l’excès de fibronectine devrait offrir une certaine protection, et un médicament capable de le faire pourrait être un pas en avant significatif dans la lutte contre cette maladie débilitante.