Les maladies chroniques telles que le diabète de type 2 et les maladies inflammatoires ont un impact considérable sur l’humanité. Elles sont une cause majeure de maladie et de décès dans le monde, elles sont physiquement et économiquement lourdes et le nombre de personnes souffrant de ces maladies ne cesse d’augmenter.
Le traitement des maladies chroniques s’est avéré difficile car il n’existe pas de cause unique et simple, telle qu’une mutation génétique unique, qui puisse être ciblée en vue d’un traitement. C’est du moins l’avis des scientifiques. Cependant, une étude de Richard Young, membre du Whitehead Institute, et de ses collègues, publiée dans la revue Cell, montre que de nombreuses maladies chroniques ont un dénominateur commun qui pourrait être à l’origine de leur dysfonctionnement : une mobilité réduite des protéines. Cela signifie qu’environ la moitié des protéines actives dans les cellules ralentissent leur mouvement lorsque les cellules sont dans un état de maladie chronique, ce qui limite les fonctions des protéines.
Les conclusions des chercheurs suggèrent que la mobilité des protéines pourrait être un facteur crucial dans la réduction de la fonction cellulaire dans les maladies chroniques, ce qui en fait une cible thérapeutique prometteuse. Dans cet article, Young et ses collègues, dont la chercheuse postdoctorale Alessandra Dall’Agnese, les étudiants diplômés Shannon Moreno et Ming Zheng, et le chercheur Tong Ihn Lee, décrivent leur découverte de ce défaut de mobilité commun, qu’ils appellent protéoléthargie. Les chercheurs expliquent ce qui cause ce défaut et comment il entraîne un dysfonctionnement dans les cellules et proposent une nouvelle hypothèse thérapeutique pour le traitement des maladies chroniques.
Lorsque les protéines n’accomplissent pas leurs tâches à temps, plusieurs problèmes surviennent dans les cellules
Comment des protéines qui se déplacent lentement dans la cellule peuvent-elles entraîner des dysfonctionnements cellulaires importants et généralisés ? M. Dall’Agnese explique que chaque cellule est comme une petite ville, où les protéines sont les ouvriers qui font tout fonctionner. Les protéines doivent faire la navette dans le trafic dense de la cellule, allant de leur lieu d’origine à leur lieu de travail. Plus elles voyagent vite, plus elles peuvent travailler. Le ralentissement des processus dans les cellules où la mobilité des protéines est limitée suit un chemin similaire.
Normalement, la plupart des protéines vont et viennent dans la cellule, se heurtant à d’autres molécules jusqu’à ce qu’elles trouvent une molécule sur laquelle travailler ou agir. Plus une protéine se déplace lentement, moins elle atteint de molécules et moins elle a de chances d’accomplir sa tâche. Young et ses collègues ont constaté que ce ralentissement des protéines entraîne une réduction mesurable de leurs performances fonctionnelles. Si de nombreuses protéines n’accomplissent pas leurs tâches à temps, divers problèmes surviennent dans les cellules, comme c’est le cas dans les maladies chroniques.
Découverte du problème de la mobilité des protéines
Young et ses collègues ont d’abord soupçonné l’existence d’un problème de mobilité des protéines dans les cellules atteintes de maladies chroniques après avoir observé des changements dans le comportement du récepteur de l’insuline, une protéine de signalisation qui réagit à la présence d’insuline et incite les cellules à absorber le sucre dans le sang. Chez les diabétiques, les cellules répondent moins à l’insuline – un état connu sous le nom de résistance à l’insuline – ce qui laisse trop de sucre dans le sang. Dans une étude sur les récepteurs d’insuline publiée dans Nature Communications en 2022, Young et ses collègues ont indiqué que la mobilité des récepteurs d’insuline pourrait être pertinente pour le diabète.
Comme on sait que de nombreuses fonctions cellulaires sont altérées dans le diabète, les chercheurs ont envisagé la possibilité que l’altération de la mobilité des protéines puisse affecter de nombreuses protéines dans les cellules. Pour tester cette hypothèse, ils ont examiné des protéines impliquées dans différentes fonctions cellulaires, notamment MED1, une protéine impliquée dans l’expression des gènes, HP1α, une protéine impliquée dans le silençage des gènes, FIB1, une protéine impliquée dans la production des ribosomes, et SRSF2, une protéine impliquée dans l’épissage de l’ARN messager. Ils ont utilisé le suivi de molécules uniques et d’autres méthodes pour mesurer le mouvement de chacune de ces protéines dans des cellules saines et malades. Toutes les protéines, sauf une, présentaient une mobilité réduite (environ 20 à 35 %) dans les cellules malades.
De nombreux processus dépendent du fonctionnement efficace des protéines
Ensuite, les chercheurs ont dû trouver la cause du ralentissement des protéines. Ils ont émis l’hypothèse que le défaut était lié à un niveau accru d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules, des molécules très susceptibles d’interférer avec d’autres molécules et leurs réactions chimiques. De nombreux types de déclencheurs de maladies chroniques, tels que l’augmentation des taux de sucre ou de graisse, certaines toxines et la signalisation inflammatoire, entraînent une augmentation des ROS, également connue sous le nom de stress oxydatif accru. Les chercheurs ont remesuré la mobilité des protéines dans des cellules qui présentaient des niveaux élevés de ROS et qui n’étaient pas dans un état pathologique. Ils ont trouvé des défauts de mobilité comparables, ce qui suggère que le stress oxydatif est responsable du défaut de mobilité des protéines.
La dernière pièce du puzzle était de savoir pourquoi certaines protéines, mais pas toutes, ralentissaient en présence de ROS. SRSF2 est la seule protéine qui n’a pas été affectée par les expériences et qui présente une différence claire par rapport aux autres : sa surface ne contient pas de cystéines, un acide aminé présent dans de nombreuses protéines. Les cystéines sont particulièrement susceptibles d’être détruites par les ROS, qui les amènent à se lier à d’autres cystéines. Lorsque cette liaison se produit entre deux molécules de protéines, elle les ralentit, car les deux protéines ne peuvent pas se déplacer dans la cellule aussi rapidement que chaque protéine seule.
Environ la moitié des protéines de nos cellules contiennent des cystéines de surface, de sorte que ce défaut de mobilité d’une seule protéine peut affecter de nombreuses voies de signalisation cellulaires différentes. Cela est logique si l’on considère la variété des dysfonctionnements qui se produisent dans les cellules des personnes atteintes de maladies chroniques : dysfonctionnements de la signalisation cellulaire, des processus métaboliques, de l’expression et de l’extinction des gènes, et bien d’autres encore. Tous ces processus reposent sur le fonctionnement efficace des protéines, y compris les différentes protéines étudiées par les chercheurs. Young et ses collègues ont mené plusieurs expériences pour confirmer qu’une mobilité réduite des protéines nuit effectivement à leur fonction. Par exemple, ils ont constaté qu’un récepteur d’insuline dont la mobilité est réduite agit moins efficacement sur l’IRS1, une molécule à laquelle il ajoute normalement un groupe phosphate.
Développement de médicaments qui agissent sur l’ensemble du spectre des maladies chroniques
La découverte que la mobilité réduite des protéines en présence de stress oxydatif pourrait être à l’origine de nombreux symptômes de maladies chroniques offre la possibilité de développer des thérapies visant à restaurer la mobilité des protéines. Dans leurs expériences, les chercheurs ont traité les cellules avec un antioxydant appelé N-acétylcystéine, qui réduit les ROS, et ont constaté que cela restaurait partiellement la mobilité des protéines.
Les chercheurs poursuivent un certain nombre de projets de suivi de ces travaux, notamment la recherche de médicaments qui réduisent efficacement et en toute sécurité les ROS et restaurent la mobilité des protéines. Ils ont mis au point un test permettant d’analyser la capacité des médicaments à restaurer la mobilité des protéines en comparant l’effet de chaque médicament sur un biomarqueur simple avec et sans cystéines de surface. Ils étudient également d’autres maladies qui pourraient être liées à la mobilité des protéines et explorent le rôle de la mobilité réduite des protéines dans le vieillissement.
La biologie complexe des maladies chroniques a rendu difficile la formulation d’hypothèses thérapeutiques efficaces”, explique M. Young, qui est également professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology. La découverte que différents stimuli associés à la maladie induisent une caractéristique commune, la protéolyse, et que cette caractéristique peut contribuer à une grande partie de la dysrégulation observée dans les maladies chroniques, est une chose dont les chercheurs espèrent qu’elle changera fondamentalement le développement de médicaments efficaces dans tout le spectre des maladies chroniques.