Toute vie sur la terre possède des mécanismes de synchronisation innés qui régulent des éléments fondamentaux pour la survie. Chez l’homme, une petite partie de l’hypothalamus du cerveau, le noyau suprachiasmatique, supervise les horloges individuelles qui s’activent dans chaque cellule du corps. Ces rythmes biologiques dictent tout, de la régénération cellulaire à la production d’hormones et aux processus métaboliques, en passant par la fonction cardiaque, l’immunité et les réponses au stress. Jusqu’au niveau moléculaire, notre vie biologique est largement régie par ces rythmes circadiens.
Les perturbations des rythmes circadiens sont liées à un certain nombre de résultats physiologiques négatifs, tels qu’un risque accru de maladies cardiaques, d’obésité et de diabète, ainsi que des troubles psychologiques comme l’anxiété, la dépression, la schizophrénie et les troubles de la personnalité bipolaire et borderline. Des recherches récentes ont également mis en cause la perturbation du rythme circadien dans l’apparition et l’aggravation de troubles neurologiques tels que la démence, la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques. L’influence évidente de l’horloge circadienne de l’organisme justifie amplement de repenser notre approche des méthodes de traitement.
L’horloge du corps détermine la réponse aux médicaments
Les scientifiques ont observé depuis un certain temps que la modulation de l’expression des gènes humains semble dépendre de l’horloge circadienne du corps, mais la pertinence de l’horloge biologique dans les applications thérapeutiques n’a commencé à être appréciée que récemment. Les recherches menées ces dernières années ont démontré que les rythmes circadiens ont même une influence sur les résultats des traitements thérapeutiques. Par exemple, des études ont montré que les traitements contre les allergies, la pression artérielle et le cancer sont nettement améliorés lorsqu’ils sont synchronisés avec l’horloge interne du corps.
Malgré les preuves croissantes de son importance, l’activité circadienne n’est pas souvent prise en compte dans un contexte clinique. L’une des principales raisons réside dans le manque d’informations sur les rythmes moléculaires chez l’homme. Dans l’espoir de contribuer à combler ce manque de données, des scientifiques du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC) ont créé une base de données analysant les rythmes circadiens génétiques.
Les efforts des chercheurs fournissent un aperçu inestimable de nombreux gènes exprimés de manière rythmique qui sont impliqués dans les rouages du transport et du métabolisme des médicaments et confirment que les rythmes biologiques sont un élément clé de l’équation lorsqu’on envisage des traitements. Les données qu’ils présentent devraient constituer une ressource utile pour le domaine naissant de la chronopharmacologie.
Les travaux de recherche de l’équipe sont détaillés dans Science Translational Medicine.
L’horloge biologique régule la moitié du génome codant pour les protéines chez l’homme
Dirigé par le Dr John Hogenesch, un biologiste travaillant dans les divisions de génétique humaine et d’immunobiologie du CCHMC, le groupe de scientifiques a analysé les données de milliers d’échantillons de tissus, composés de 13 types de tissus humains variés, prélevés sur 632 donneurs. En utilisant une nouvelle méthode d’analyse, l’équipe a construit une base de données cataloguant les schémas circadiens de l’activité des gènes humains dans l’espoir de glaner des informations sur les gènes qui régulent le fonctionnement des médicaments.
Selon les auteurs, l’horloge biologique régule la moitié du génome codant pour les protéines chez l’homme. L’équipe rapporte dans son article que “[l]a moitié des gènes codant pour des protéines se sont avérés être cycliques dans au moins un des 13 tissus analysés. Un millier de ces gènes cycliques codent des protéines qui transportent ou métabolisent des médicaments ou qui sont elles-mêmes des cibles de médicaments.”
Les chercheurs estiment que cette découverte a des “implications claires” pour la médecine circadienne. Ils déclarent: “Ces résultats fournissent une ressource utile pour étudier le rôle des rythmes circadiens en médecine et soutiennent l’idée que le temps biologique pourrait jouer un rôle dans la détermination de la réponse aux médicaments.”
Dans un communiqué de presse, le Dr Hogenesch a commenté: “nous avons identifié des rythmes dans l’expression des gènes à travers le corps dans un groupe large et diversifié de personnes. Peu importe que vous soyez un homme, une femme, jeune ou vieux, ou quelle est votre origine ethnique, l’horloge interne de votre corps régule la moitié de votre génome”. Il explique ensuite que “cela inclut les enzymes, les transporteurs et les cibles du métabolisme des médicaments. Nous apprenons maintenant quels médicaments frappent les produits régulés par l’horloge et pourraient bénéficier d’une optimisation du temps d’administration chez les personnes.”
L’équipe souligne que des recherches supplémentaires, y compris des essais cliniques, sont nécessaires avant que leurs résultats puissent être appliqués en pratique clinique.
Une approche algorithmique: analyse cyclique
Le manque de données disponibles sur les mécanismes d’horloge sous-jacents chez l’homme constitue probablement le principal obstacle à l’application du rythme circadien en milieu clinique. Dans l’espoir de contribuer à combler ce manque de données, l’équipe a mis en œuvre une nouvelle approche algorithmique pour étudier les mécanismes de synchronisation du corps en relation avec les changements d’activité des gènes.
L’équipe a utilisé le nouvel algorithme bioinformatique qu’elle a mis au point, appelé CYCLOPS, abréviation de “cyclique par structure périodique”, afin d’analyser les données brutes des interactions génétiques des tissus du donneur.
Parmi les milliers de gènes dont on a constaté le rythme dans les différents échantillons de tissus, les auteurs signalent que ce sont les “gènes d’horloge de base” qui se sont avérés “les plus robustes”, un résultat qui fait écho à des études antérieures sur les modèles génétiques d’autres vertébrés. Près d’un millier de gènes ont été identifiés qui codent pour des protéines affectant le fonctionnement des médicaments.
Une forte influence sur les médicaments pour le cœur
Le premier auteur de l’étude, le Dr Marc Ruben, a déclaré: “Dans l’ensemble, cela relie des milliers de médicaments différents, approuvés ou expérimentaux, à près de 1 000 gènes de cycle. Nous avons découvert que les gènes cycliques du système cardiovasculaire humain sont ciblés par un grand nombre de ces médicaments.”
Parmi les gènes étudiés, l’équipe a observé le cycle rythmique de 136 cibles médicamenteuses différentes dans l’un des quatre tissus cardiaques – l’aorte, la chambre auriculaire, ainsi que les artères coronaires et tibiales. Bon nombre des cibles médicamenteuses observées sont considérées comme des marques “standard de soins” pour les médicaments contre les maladies cardiaques, en particulier une famille de médicaments appelés “inhibiteurs calciques”. Les inhibiteurs calciques sont une classe de médicaments qui favorisent la relaxation vasculaire chez les patients souffrant d’angine et d’hypertension en réduisant la quantité de calcium présente dans les cellules du cœur et des vaisseaux sanguins.
Les efforts de l’équipe constituent une bonne base pour de futures recherches sur des pistes de traitement individualisé, mais des défis restent à relever. Selon le Dr Ruben, “ce n’est pas aussi simple que de prendre ses médicaments le matin. Aux États-Unis, un travailleur sur six est aujourd’hui un travailleur posté, de sorte que si la plupart des gens se lèvent le matin, certains se couchent le soir. Nous avons besoin d’un moyen robuste de mesurer le temps corporel pour en tenir compte.”