Forscher der Columbia Universität haben eine genetische Variante entdeckt, die die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, um bis zu 70% verringert und möglicherweise unzählige Menschen vor der Erkrankung schützt. Die Entdeckung der schützenden Variante, die toxische Formen von Amyloid aus dem Gehirn heraus und durch die Blut-Hirn-Schranke hindurch zu lassen scheint, unterstützt die sich abzeichnenden Beweise, dass die Blutgefäße des Gehirns eine bedeutende Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen, und könnte eine neue Richtung in der therapeutischen Entwicklung einläuten.
Therapie, die auf Fibronektin abzielt, könnte Alzheimer entgegenwirken
Die Alzheimer-Krankheit beginnt zwar mit Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, aber die Krankheitsmanifestationen sind das Ergebnis von Veränderungen, die nach dem Auftreten der Ablagerungen auftreten. Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige dieser Veränderungen in den Blutgefäßen des Gehirns auftreten und dass die Forscher in der Lage sein könnten, neue Arten von Therapien zu entwickeln, die die schützende Wirkung des Gens nachahmen, um die Krankheit zu verhindern oder zu behandeln.
Die in der Studie identifizierte schützende Variante tritt in einem Gen auf, das Fibronektin herstellt, eine Komponente der Blut-Hirn-Schranke, einer Auskleidung, die die Blutgefäße des Gehirns umgibt und die Bewegung von Substanzen in und aus dem Gehirn kontrolliert. Fibronektin ist normalerweise in der Blut-Hirn-Schranke in sehr geringen Mengen vorhanden, aber bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit ist es in großen Mengen erhöht. Die im Fibronektin-Gen identifizierte Variante scheint vor der Alzheimer-Krankheit zu schützen, indem sie die Ansammlung von überschüssigem Fibronektin an der Blut-Hirn-Schranke verhindert.
Das brachte die Forscher auf die Idee, dass überschüssiges Fibronektin den Abbau von Amyloid-Ablagerungen im Gehirn verhindern könnte. Die Forscher bestätigten diese Hypothese in einem Zebrafischmodell der Alzheimer-Krankheit und haben weitere Studien an Mäusen in Arbeit. Sie fanden auch heraus, dass die Reduzierung von Fibronektin bei den Tieren die Amyloid-Clearance (Klärungs- oder Entgiftungsleistung des Gehirns) erhöhte und andere durch die Alzheimer-Krankheit verursachte Schäden verbesserte. Diese Ergebnisse brachten sie auf die Idee, dass eine Therapie, die auf Fibronektin abzielt und die schützende Variante nachahmt, einen starken Schutz gegen die Krankheit beim Menschen bieten könnte.
Die neuesten Behandlungsmethoden für die Alzheimer-Krankheit zielen direkt auf die Amyloid-Ablagerungen ab und sind sehr effizient bei der Beseitigung der Ablagerungen durch das Immunsystem. Die Ablagerungen auf diese Weise zu entfernen, führt jedoch nicht zu einer Verbesserung der Symptome oder zur Behebung anderer Schäden. Laut den Forschern müsse man möglicherweise viel früher mit der Beseitigung von Amyloid beginnen, und sie glauben, dass dies über den Blutkreislauf geschehen kann.
Genetische Varianten als Schutzfaktor
Die Forscher entdeckten die schützende Variante bei Menschen, die nie Symptome entwickelten, aber die e4-Form des APOE-Gens geerbt hatten, die das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, deutlich erhöht. Sie stellten die Hypothese auf, dass diese widerstandsfähigen Menschen genetische Varianten haben könnten, die sie vor APOEe4 schützen. Um schützende Mutationen zu finden, sequenzierten die Columbia-Forscher die Genome von mehreren hundert APOEe4-Trägern im Alter von über 70 Jahren unterschiedlicher ethnischer Herkunft, darunter solche mit und ohne Alzheimer-Krankheit. Im Rahmen der Studie wurde die Fibronektin-Variante identifiziert, und das Columbia-Team veröffentlichte seine Ergebnisse in einer Vorab-Publikation, die anderen Forschern zugänglich gemacht wurde. Auf der Grundlage der Beobachtungen des Columbia-Teams wiederholte eine andere Gruppe der Universitäten Stanford und Washington die Studie in einer unabhängigen Kohorte von APOEe4-Trägern, die überwiegend europäischer Herkunft waren. Sie fanden dieselbe Fibronektin-Variante. Die beiden Gruppen kombinierten die Daten ihrer 11.000 Teilnehmer und konnten so berechnen, dass die Mutation die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, bei APOE4-Trägern um 71% verringert und die Krankheit bei denjenigen, die sie schließlich entwickeln, um etwa vier Jahre hinauszögert. Die Forscher schätzen, dass 1 bis 3 % der APOEe4-Träger in den Vereinigten Staaten – etwa 200.000 bis 620.000 Menschen – auch die schützende Fibronektin-Mutation tragen könnten.
Die Fibronektinvariante wurde zwar bei APOEe4-Trägern entdeckt, könnte aber auch Menschen mit anderen APOE-Formen vor der Alzheimer-Krankheit schützen. Es gibt laut den Forschern einen signifikanten Unterschied in den Fibronektinwerten in der Blut-Hirn-Schranke zwischen kognitiv gesunden Menschen und jenen mit Alzheimer-Krankheit, unabhängig von ihrem APOEe4-Status. Alles, was überschüssiges Fibronektin reduziert, sollte einen gewissen Schutz bieten, und ein Medikament, das dazu in der Lage ist, könnte ein bedeutender Schritt nach vorne im Kampf gegen diese schwächende Krankheit sein.