Le persone affette dalla morbo di Alzheimer sviluppano difetti nelle funzioni cognitive, come la memoria, oltre a problemi nelle funzioni non cognitive che possono portare ad ansia e depressione. In un articolo pubblicato il 6 aprile sulla rivista Cell Stem Cell, i ricercatori hanno utilizzato dei topi per studiare il processo di creazione di nuovi neuroni in età adulta, chiamato neurogenesi ippocampale adulta (AHN). La neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni nel cervello. La ricerca ha dimostrato che la stimolazione cerebrale profonda di nuovi neuroni ha contribuito a ripristinare le funzioni cognitive e non cognitive in modelli murini della malattia di Alzheimer. I neuroni sono stati modificati dalla stimolazione cerebrale profonda del nucleo soprammamillare (SuM), situato nell’ipotalamo.
L’attivazione di neuroni adulti mediante stimolazione cerebrale profonda allevia i sintomi dell’Alzheimer
I ricercatori hanno utilizzato due diversi modelli murini di Alzheimer: l’optogenetica per stimolare la SuM e migliorare la AHN nei topi di Alzheimer. La loro precedente ricerca aveva dimostrato che la stimolazione della SuM poteva aumentare la produzione di nuovi neuroni e migliorarne le proprietà nei topi adulti normali. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno dimostrato che questa strategia era efficace anche nei topi di Alzheimer, portando alla creazione di nuovi neuroni che creavano connessioni migliori con altre parti del cervello. Tuttavia, un maggior numero di nuovi neuroni migliorati non è sufficiente a potenziare la memoria e l’umore. I miglioramenti comportamentali nei topi di Alzheimer sono stati osservati solo quando questi neuroni migliorati sono stati attivati attraverso la chemiogenetica. Per confermare questi miglioramenti, i ricercatori hanno utilizzato test di memoria e valutazioni consolidate per cercare comportamenti simili all’ansia e alla depressione. I risultati suggeriscono che per il recupero comportamentale nei cervelli di Alzheimer è necessario un aumento in più fasi dei nuovi neuroni, che ne incrementano il numero, le proprietà e l’attività.
Per comprendere meglio il meccanismo, hanno anche analizzato i cambiamenti proteici nell’ippocampo dei topi di Alzheimer in risposta all’attivazione di nuovi neuroni adulti modificati con SuM. Hanno trovato diverse vie proteiche ben note che sono state attivate all’interno delle cellule, comprese quelle note per essere importanti per migliorare le prestazioni della memoria e quelle che consentono la rimozione delle placche legate all’Alzheimer.
Gli sforzi futuri del team si concentreranno sullo sviluppo di potenziali terapie che imitino gli effetti benefici mediati dall’attivazione dei nuovi neuroni modificati da SuM. I ricercatori sperano che questi farmaci possano avere effetti terapeutici nei pazienti con neurogenesi ippocampale scarsa o assente. In definitiva, la speranza è quella di sviluppare terapie altamente mirate, prime nel loro genere, per il trattamento dell’Alzheimer e delle demenze correlate.
L’esercizio fisico aiuta a costruire nuovi neuroni
Una precedente ricerca condotta da un gruppo di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) ha scoperto che la neurogenesi può migliorare la funzione cognitiva in un modello murino del morbo di Alzheimer. La ricerca suggerisce che questi effetti positivi sulla cognizione possono essere bloccati dall’ambiente infiammatorio ostile nel cervello dei pazienti con morbo di Alzheimer e che l’esercizio fisico può “ripulire” l’ambiente, consentendo alle nuove cellule nervose di sopravvivere e prosperare, migliorando la cognizione. È stato dimostrato che l’esercizio fisico è uno dei modi migliori per attivare la neurogenesi.
La neurogenesi adulta – la produzione di nuovi neuroni che avviene dopo il periodo embrionale e, in alcuni animali, neonatale – si verifica nell’ippocampo e in un’altra struttura cerebrale chiamata striato. Sebbene la neurogenesi dell’ippocampo sia essenziale per l’apprendimento e la memoria negli adulti, il modo in cui questo processo influisce sulle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer non è del tutto chiaro. Il team del MGH ha studiato come la compromissione della neurogenesi dell’ippocampo adulto (AHN) contribuisca alla patologia e alla funzione cognitiva della malattia di Alzheimer in un modello murino e se l’aumento della neurogenesi possa ridurre i sintomi.
Gli esperimenti hanno rivelato che l’AHN può essere indotta nel modello sia dall’esercizio fisico sia dal trattamento con farmaci e terapia genica che promuovono la nascita di cellule progenitrici neurali. I test comportamentali sugli animali hanno mostrato benefici cognitivi limitati negli animali in cui la neurogenesi era stata indotta farmacologicamente e geneticamente. Ma gli animali in cui la AHN è stata indotta dall’esercizio fisico hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni cognitive e una riduzione dei livelli di beta-amiloide.
La differenza fondamentale era che l’esercizio fisico aumentava anche la produzione del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), noto per essere importante per la crescita e la sopravvivenza dei neuroni, creando un ambiente cerebrale più ospitale per i nuovi neuroni. Combinando farmaci e terapia genica che inducono la neurogenesi e aumentano la produzione di BDNF, i ricercatori sono riusciti a imitare gli effetti dell’esercizio fisico sulle funzioni cognitive.
Un peptide specifico nella lotta contro l’Alzheimer
Un nuovo peptide potrebbe essere utile anche nel trattamento dell’Alzheimer. Questo peptide blocca un enzima cerebrale iperattivo che contribuisce alla neurodegenerazione che si verifica nell’Alzheimer e in altre malattie. I neuroscienziati del Massachusetts Institute of Technology hanno trovato un modo per invertire la neurodegenerazione e altri sintomi del morbo di Alzheimer nei topi utilizzando un peptide che interrompe un enzima tipicamente iperattivo nel cervello dei pazienti di Alzheimer. Quando i ricercatori hanno trattato i topi con un peptide che blocca la versione iperattiva di un enzima chiamato CDK5, hanno visto una drastica riduzione della neurodegenerazione e dei danni al DNA nel cervello. Questi topi hanno anche mostrato miglioramenti nella loro capacità di eseguire compiti come imparare a navigare in un labirinto d’acqua. Con ulteriori test, i ricercatori sperano che il peptide possa essere utilizzato per trattare i pazienti affetti da Alzheimer e altre forme di demenza con iperattivazione della CDK5. Il peptide non interferisce con CDK1, un enzima essenziale strutturalmente simile a CDK5, ed è di dimensioni simili ad altri farmaci peptidici utilizzati in ambito clinico.
La CDK5 è attivata da una proteina più piccola con cui interagisce, nota come P35. Quando P35 si lega a CDK5, la struttura dell’enzima cambia, inducendolo a fosforilare i suoi bersagli; può aggiungere una molecola di fosfato. Tuttavia, nell’Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative, la P35 viene scissa in una proteina più piccola chiamata P25, che può anch’essa legarsi alla CDK5 ma ha un’emivita più lunga della P35. Quando si lega alla P25, la CDK5 diventa più attiva nelle cellule. La P25 permette inoltre alla CDK5 di fosforilare molecole diverse dai suoi bersagli abituali, tra cui la proteina tau. Le proteine tau iperfosforilate formano i grovigli neurofibrillari che sono una delle caratteristiche principali della malattia di Alzheimer. Le aziende farmaceutiche hanno cercato di colpire la P25 con farmaci a piccole molecole, ma questi farmaci tendono a causare effetti collaterali perché interferiscono anche con altre chinasi ciclina-dipendenti, quindi nessuno di essi è stato testato sui pazienti.
Il team del MIT ha deciso di adottare un approccio diverso per combattere la P25, utilizzando un peptide invece di una piccola molecola. Hanno progettato il loro peptide con una sequenza identica a quella di un segmento della CDK5 noto come T-loop, una struttura cruciale per il legame della CDK5 con la P25. Nei test condotti su neuroni coltivati in laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con il peptide portava a una modesta riduzione dell’attività di CDK5. Questi test hanno anche mostrato che il peptide non inibisce il normale complesso CDK5-P35 né influisce su altre chinasi ciclina-dipendenti. Quando i ricercatori hanno testato il peptide in un modello murino della malattia di Alzheimer con CDK5 iperattiva, hanno osservato una serie di effetti positivi, tra cui la riduzione del danno al DNA, dell’infiammazione neurale e della perdita di neuroni. Questi effetti erano molto più pronunciati negli studi sui topi che nei test sulle cellule in coltura. Oltre a questi effetti nel cervello, i ricercatori hanno osservato anche miglioramenti comportamentali. I topi trattati con il peptide hanno ottenuto risultati molto migliori in un compito che richiedeva di navigare in un labirinto d’acqua rispetto ai topi trattati con un peptide di controllo (una versione codificata del peptide usato per inibire CDK5-P25).
I ricercatori hanno anche analizzato i cambiamenti nell’espressione genica che si verificano nei neuroni di topo dopo il trattamento con il peptide. Tra i cambiamenti osservati vi è un aumento dell’espressione di circa 20 geni che sono tipicamente attivati da una famiglia di regolatori genici chiamati MEF2. L’attivazione di questi geni da parte di MEF2 può conferire resilienza al deterioramento cognitivo nel cervello e nelle persone con grovigli di tau, e i ricercatori sospettano che il trattamento con il peptide possa avere effetti simili.
Integratore alimentare specifico per il cervello
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