Le malattie croniche come il diabete di tipo 2 e le malattie infiammatorie hanno un impatto enorme sull’umanità. Sono una delle principali cause di malattia e di morte in tutto il mondo, sono fisicamente ed economicamente pesanti e il numero di persone affette da queste malattie è in aumento.
Il trattamento delle malattie croniche si è rivelato difficile perché non esiste un’unica causa semplice, come una singola mutazione genetica, che possa essere presa di mira per il trattamento. Almeno questa è l’opinione degli scienziati. Tuttavia, uno studio di Richard Young, membro del Whitehead Institute, e colleghi, pubblicato sulla rivista Cell, dimostra che molte malattie croniche hanno un denominatore comune che potrebbe causarne la disfunzione: una ridotta mobilità delle proteine. Ciò significa che circa la metà di tutte le proteine attive nelle cellule rallentano il loro movimento quando le cellule si trovano in uno stato di malattia cronica, limitando le funzioni delle proteine.
I risultati dei ricercatori suggeriscono che la mobilità delle proteine può essere un fattore cruciale nella riduzione della funzione cellulare nelle malattie croniche, rendendola un promettente bersaglio terapeutico. In questo articolo, Young e i colleghi del suo laboratorio, tra cui la ricercatrice post-dottorato Alessandra Dall’Agnese, gli studenti laureati Shannon Moreno e Ming Zheng e il ricercatore Tong Ihn Lee, descrivono la loro scoperta di questo comune difetto di mobilità, che chiamano proteolethargy. I ricercatori spiegano quali sono le cause del difetto e come esso porti a disfunzioni nelle cellule e propongono una nuova ipotesi terapeutica per il trattamento delle malattie croniche.
Quando le proteine non svolgono i loro compiti in tempo, si verificano diversi problemi nelle cellule
Come possono le proteine che si muovono più lentamente nella cellula portare a disfunzioni cellulari diffuse e significative? Dall’Agnese spiega che ogni cellula è come una piccola città, con le proteine come manovali che fanno funzionare tutto. Le proteine devono fare la spola nel fitto traffico della cellula, viaggiando dal luogo di origine a quello di lavoro. Più velocemente viaggiano, più lavoro possono fare. Il rallentamento dei processi nelle cellule con mobilità proteica limitata segue un percorso simile.
Normalmente, la maggior parte delle proteine si muove avanti e indietro nella cellula, urtando altre molecole finché non trovano la molecola con cui lavorare o su cui agire. Più una proteina si muove lentamente, meno molecole raggiunge e meno probabilità ha di svolgere il suo compito. Young e i suoi colleghi hanno scoperto che questo rallentamento delle proteine porta a una riduzione misurabile delle loro prestazioni funzionali. Se molte proteine non svolgono i loro compiti in tempo, si verificano vari problemi nelle cellule, come è noto nelle malattie croniche.
Scoperta del problema della mobilità delle proteine
Young e i suoi colleghi hanno inizialmente sospettato che potesse esserci un problema di mobilità delle proteine nelle cellule affette da malattie croniche dopo aver osservato i cambiamenti nel comportamento del recettore dell’insulina, una proteina di segnalazione che risponde alla presenza dell’insulina e induce le cellule ad assumere lo zucchero dal sangue. Nelle persone affette da diabete, le cellule rispondono meno all’insulina – una condizione nota come insulino-resistenza – lasciando troppo zucchero nel sangue. In uno studio sui recettori dell’insulina pubblicato su Nature Communications nel 2022, Young e colleghi hanno riferito che la mobilità del recettore dell’insulina potrebbe essere rilevante per il diabete.
Poiché è noto che molte funzioni cellulari sono alterate nel diabete, i ricercatori hanno considerato la possibilità che l’alterazione della mobilità delle proteine possa influenzare molte proteine nelle cellule. Per verificare questa ipotesi, hanno esaminato le proteine coinvolte in diverse funzioni cellulari, tra cui MED1, una proteina coinvolta nell’espressione genica, HP1α, una proteina coinvolta nel silenziamento genico, FIB1, una proteina coinvolta nella produzione di ribosomi e SRSF2, una proteina coinvolta nello splicing dell’RNA messaggero. Hanno utilizzato il tracciamento di singole molecole e altri metodi per misurare il movimento di ciascuna di queste proteine nelle cellule sane e in quelle affette da malattie. Tutte le proteine, tranne una, hanno mostrato una mobilità ridotta (circa il 20-35%) nelle cellule malate.
Molti processi si basano sul funzionamento efficiente delle proteine
Successivamente, i ricercatori hanno dovuto scoprire cosa causava il rallentamento delle proteine. Hanno ipotizzato che il difetto fosse legato a un aumento del livello di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nelle cellule, molecole molto inclini a interferire con altre molecole e con le loro reazioni chimiche. Molti tipi di fattori scatenanti di malattie croniche, come l’aumento dei livelli di zucchero o di grassi, alcune tossine e le segnalazioni infiammatorie, portano a un aumento dei ROS, noto anche come aumento dello stress ossidativo. I ricercatori hanno misurato nuovamente la mobilità delle proteine in cellule che presentavano alti livelli di ROS e che non erano altrimenti in uno stato di malattia e hanno riscontrato difetti di mobilità comparabili, suggerendo che lo stress ossidativo fosse responsabile del difetto di mobilità delle proteine.
L’ultimo pezzo del puzzle è stato il motivo per cui alcune proteine, ma non tutte, rallentano in presenza di ROS. SRSF2 è stata l’unica proteina che non è stata colpita dagli esperimenti e ha mostrato una chiara differenza rispetto alle altre: la sua superficie non conteneva cisteine, un amminoacido costitutivo di molte proteine. Le cisteine sono particolarmente suscettibili alla distruzione da parte dei ROS, che le fanno legare ad altre cisteine. Quando questo legame avviene tra due molecole proteiche, le rallenta, in quanto le due proteine non possono muoversi nella cellula con la stessa velocità di ciascuna proteina da sola.
Circa la metà delle proteine presenti nelle nostre cellule contiene cisteine di superficie, quindi questo difetto di mobilità di una singola proteina può influenzare molte vie di segnalazione cellulare diverse. Ciò ha senso se si considera la varietà di disfunzioni che si verificano nelle cellule delle persone affette da malattie croniche: Disfunzioni nella segnalazione cellulare, nei processi metabolici, nell’espressione genica e nel silenziamento genico e altro ancora. Tutti questi processi si basano sul funzionamento efficiente delle proteine, comprese le varie proteine studiate dai ricercatori. Young e i suoi colleghi hanno condotto diversi esperimenti per confermare che una ridotta mobilità delle proteine ne compromette effettivamente la funzione. Ad esempio, hanno scoperto che un recettore dell’insulina la cui mobilità è ridotta agisce in modo meno efficiente su IRS1, una molecola a cui normalmente aggiunge un gruppo fosfato.
Sviluppo di farmaci che agiscono sull’intero spettro delle malattie croniche
La scoperta che la ridotta mobilità delle proteine in presenza di stress ossidativo potrebbe causare molti dei sintomi delle malattie croniche offre l’opportunità di sviluppare terapie per salvare la mobilità delle proteine. Nell’ambito dei loro esperimenti, i ricercatori hanno trattato le cellule con un antiossidante chiamato N-acetilcisteina, che riduce i ROS, e hanno scoperto che questo ha parzialmente ripristinato la mobilità delle proteine.
I ricercatori stanno portando avanti una serie di progetti successivi a questo lavoro, tra cui la ricerca di farmaci che riducano in modo sicuro ed efficiente i ROS e ripristinino la mobilità delle proteine. Hanno sviluppato un test che può essere utilizzato per analizzare i farmaci per la loro capacità di ripristinare la mobilità delle proteine, confrontando l’effetto di ciascun farmaco su un semplice biomarcatore con e senza cisteine di superficie. Stanno inoltre studiando altre malattie che potrebbero essere correlate alla mobilità delle proteine ed esplorando il ruolo della ridotta mobilità delle proteine nell’invecchiamento.
“La complessa biologia delle malattie croniche ha reso difficile generare ipotesi terapeutiche efficaci”, spiega Young, che è anche professore di biologia al Massachusetts Institute of Technology. La scoperta che diversi stimoli associati alla malattia inducono una caratteristica comune, la proteolargia, e che questa caratteristica può contribuire a gran parte della disregolazione osservata nelle malattie croniche, è qualcosa che i ricercatori sperano possa cambiare radicalmente lo sviluppo di farmaci che funzionino in tutto lo spettro delle malattie croniche”.