La maggior parte delle cellule nervose umane dura tutta la vita senza rinnovarsi; una proprietà che si riflette nei componenti delle cellule, alcuni dei quali durano quanto l’organismo stesso. Una nuova ricerca condotta da Martin Hetzer, biologo molecolare e presidente dell’Institute of Science and Technology Austria (ISTA), e colleghi ha scoperto che nelle cellule nervose dei topi l’RNA, una molecola tipicamente volatile, rimane stabile per tutta la vita. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Science, contribuiscono a svelare la complessità dell’invecchiamento cerebrale e delle malattie ad esso associate.
La conoscenza del funzionamento delle cellule nervose nel tempo è importante per comprendere le malattie neurodegenerative
Hetzer è affascinato dai misteri biologici che circondano i processi di invecchiamento di organi come il cervello, il cuore e il pancreas. La maggior parte delle cellule che compongono questi organi non si rinnova nel corso della vita. Le cellule nervose (neuroni) del cervello umano, ad esempio, possono essere vecchie quanto l’organismo, anche più di un secolo, e devono funzionare per tutta la vita. Questa notevole età dei neuroni potrebbe essere un importante fattore di rischio per i disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer. Per comprendere questo tipo di malattia è fondamentale capire meglio come i neuroni funzionano e mantengono il controllo nel tempo. Ciò potrebbe aprire la possibilità di contrastare terapeuticamente i processi di invecchiamento di queste specifiche cellule.
L’ultima pubblicazione congiunta di Hetzer, Tomohisa Toda della Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), che è anche associato al Centro Max Planck per la Fisica e la Medicina di Erlangen, e colleghi fornisce nuovi spunti di riflessione su quest’area finora poco studiata di meccanismi complicati. Lo studio dimostra per la prima volta nei mammiferi che l’RNA – un gruppo essenziale di molecole importanti per vari processi biologici all’interno della cellula – può persistere per tutta la vita. Gli scienziati hanno identificato RNA specifici con funzioni di protezione del genoma nei nuclei delle cellule nervose di topo che rimangono stabili per due anni, ovvero per tutta la vita. Questi risultati sottolineano l’importanza di molecole chiave a lunga vita per il mantenimento della funzione di una cellula.
DNA stabile, RNA transitorio
L’interno delle cellule è un luogo molto dinamico. Alcuni componenti vengono costantemente rinnovati e aggiornati, altri rimangono invariati per tutta la loro vita. È come una città in cui i vecchi edifici si mescolano ai nuovi. Ad esempio, il DNA del nucleo cellulare – il cuore della città – è vecchio quanto l’organismo stesso. Il DNA delle nostre cellule nervose è identico a quello delle cellule nervose in via di sviluppo nel grembo materno. A differenza del DNA stabile, che viene costantemente riparato, l’RNA, in particolare l’RNA messaggero (mRNA), che forma le proteine sulla base delle informazioni del DNA, è caratterizzato dalla transitorietà. Tuttavia, l’ambito cellulare si estende oltre l’mRNA a un gruppo di cosiddetti RNA non codificanti. Questi non si trasformano in proteine, ma hanno compiti specifici che contribuiscono all’organizzazione e alla funzione generale della cellula. È interessante notare che la loro durata di vita è rimasta un mistero. Fino ad oggi.
RNA a lunga vita in diversi tipi di cellule del cervello
Hetzer e il suo team hanno cercato di svelare questo mistero. Per farlo, hanno “etichettato” gli RNA nel cervello di topi appena nati. Per l’etichettatura, i ricercatori hanno utilizzato analoghi dell’RNA – molecole strutturalmente simili – con piccoli ganci chimici che agganciano molecole fluorescenti agli RNA reali. In questo modo è stato possibile tracciare in modo efficiente le molecole e ottenere istantanee microscopiche significative in qualsiasi momento della vita dei topi.
Sorprendentemente, le prime immagini hanno mostrato la presenza di RNA a lunga vita in diversi tipi di cellule del cervello. I ricercatori hanno dovuto analizzare ulteriormente i dati per identificare gli RNA nelle cellule nervose. La collaborazione con il laboratorio di Toda ha permesso di risolvere questo caos nella mappatura del cervello. Lavorando insieme, i ricercatori sono riusciti a concentrarsi esclusivamente sugli RNA a lunga vita nei neuroni. Hanno quantificato la concentrazione di queste molecole nel corso della vita di un topo, ne hanno studiato la composizione e analizzato la loro posizione.
Mentre gli esseri umani hanno un’aspettativa di vita media di circa 70 anni, l’aspettativa di vita tipica di un topo è di 2,5 anni. Dopo un anno, la concentrazione di RNA a lunga vita era leggermente ridotta rispetto ai neonati. Tuttavia, erano ancora rilevabili dopo due anni, il che indica una persistenza di queste molecole per tutta la vita.
Gli RNA a lunga vita potrebbero svolgere un ruolo nella regolazione a lungo termine della stabilità del genoma
Gli scienziati hanno anche dimostrato che gli RNA a lunga vita svolgono un ruolo importante nella longevità delle cellule. Hanno scoperto che gli RNA a lunga vita nei neuroni sono costituiti da mRNA e RNA non codificanti e si accumulano vicino all’eterocromatina, la regione del genoma densamente impacchettata che normalmente ospita i geni inattivi. Hanno quindi studiato la funzione di questi RNA a lunga vita.
In biologia molecolare, il modo più efficace per farlo è ridurre la molecola di interesse e poi osservarne gli effetti. Come suggeriscono il nome e i precedenti esperimenti degli esperti, questi RNA a lunga vita sono estremamente stabili. Gli scienziati hanno quindi applicato un approccio in vitro (al di fuori di un organismo vivente) utilizzando cellule progenitrici neuronali, ossia cellule staminali in grado di dare origine a cellule nervose, compresi i neuroni. Questo sistema modello ha permesso di interferire efficacemente con questi RNA a lunga vita. Una quantità ridotta di RNA a lunga vita ha portato a problemi nell’architettura dell’eterocromatina e nella stabilità del materiale genetico, compromettendo in ultima analisi la vitalità delle cellule. In questo modo è stato possibile chiarire l’importante ruolo degli RNA a lunga vita per la longevità delle cellule.
Lo studio dimostra che gli RNA a lunga vita potrebbero svolgere un ruolo nella regolazione a lungo termine della stabilità del genoma. Secondo Hetzer, il mantenimento della cellula durante l’invecchiamento implica un prolungamento della durata di vita di molecole chiave come gli RNA a lunga vita appena identificati. Tuttavia, il meccanismo esatto non è ancora chiaro. Insieme a proteine non ancora identificate, gli RNA a lunga vita formano probabilmente una struttura stabile che interagisce in qualche modo con l’eterocromatina. I futuri progetti di ricerca del laboratorio di Hetzer mirano a trovare questi collegamenti mancanti e a comprendere le proprietà biologiche di questi RNA a lunga vita.