Osteoporose ist die häufigste altersbedingte Knochenerkrankung, von der weltweit Hunderte Millionen Menschen betroffen sind. Es wird geschätzt, dass jede dritte Frau und jeder fünfte Mann über 50 an osteoporotischen Knochenbrüchen leidet. Einige Risikofaktoren für Osteoporose, wie z. B. hohes Alter und weiblich zu sein oder eine Familiengeschichte der Erkrankung zu haben, sind unabänderlich. Negative Lebensstilfaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum, die Einnahme bestimmter Medikamente oder die Exposition gegenüber Umweltschadstoffen, können jedoch vermieden werden.
Osteoporose wird durch eine übermäßige Aktivität knochenresorbierender Zellen verursacht, während die Aktivität knochenbildender Zellen reduziert ist. Bei gesunden Menschen gleicht ein streng kontrollierter Prozess die Aktivität von Osteoblasten, die Knochen aufbauen, und Osteoklasten, die Knochen abbauen, aus. Schäden an den Mitochondrien der Zellen können laut neuen Forschungsergebnissen jedoch dazu führen, dass dieser Prozess schief geht. Die Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie die Exposition gegenüber Zigarettenrauch, Alkohol und bestimmten Medikamenten und Umweltgiften das Osteoporose-Risiko erhöhen kann.
Mitochondrien haben Einfluss auf die Knochengesundheit
Die Studie unter der Leitung von Forschern der Penn’s School of Veterinary Medicine enthüllt einen Mechanismus, durch den diese Faktoren und Osteoporose miteinander in Verbindung gebracht werden können. Die Schädigung der Mitochondrien – wichtige Zellorganellen und Energiegeneratoren – führt zu einem Anstieg der Bildung von Zellen, den sogenannten Osteoklasten, die für den Knochenabbau verantwortlich sind. Diese Effekte konnten sowohl in Zellkulturen als auch im Tiermodell aufgedeckt werden. Eine Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion hat nicht nur negativen Einfluss auf die Energieproduktion, dadurch wird auch eine Art Stresssignal ausgelöst, das die Überproduktion von Osteoklasten induziert.
Um zu verstehen, wie mitochondriale Schäden durch die Arbeit von Makrophagen mit Osteoporose in Verbindung gebracht werden könnten, induzierten die Forscher in im Labor gezüchteten Mausmakrophagen Schäden an einem Schlüsselenzym, das für die Energieproduktion in Mitochondrien, Cytochromoxidase C, verantwortlich ist. Dies führte dazu, dass die Makrophagen eine Vielzahl von Signalmolekülen freisetzten, die mit einer Entzündungsreaktion in Verbindung stehen, und schien sie auch zu ermutigen, den Weg in Richtung Osteoklasten einzuschlagen.
Als sie sich genau ansahen, was vor sich ging, beobachteten sie eine Anomalie mit einem Schlüsselmolekül, RANK-L, das hilft, den Knochenaufbauprozess zu regulieren und von knochenaufbauenden Zellen freigesetzt wird, um den Knochenabbau zu induzieren. Wenn Mitochondrien geschädigt wurden, unterlagen sie Stresssignalen und wandelten sich viel schneller in Osteoklasten um, selbst wenn die RANK-L-Spiegel niedrig waren. Diese Osteoklasten führten zu höheren Raten der Knochenresorption oder des Knochenabbaus.
Die Forscher bestätigten ihre Ergebnisse in einem Mausmodell und zeigten, dass Tiere mit einer Mutation, die zu dysfunktionalen Mitochondrien führt, eine erhöhte Produktion von Osteoklasten aufwiesen. Darüber hinaus hatten ihre Makrophagen ein höheres Maß an Phagozytose, dem Prozess, bei dem die Immunzellen Eindringlinge verschlingen und „fressen“. Die Forscher glauben, dass diese verbesserte phagozytische Fähigkeit für einige der anderen physiologischen Probleme verantwortlich sein könnte, die bei Menschen mit Defekten in ihren Mitochondrien auftreten können.
Da einige der gleichen Umweltrisikofaktoren, die Osteoporose zu fördern scheinen, wie Rauchen und einige Arzneimittel, auch die mitochondriale Funktion beeinflussen können, glauben die Forscher, dass diese Stresssignale der Weg sein könnten, über den sie die Knochengesundheit beeinträchtigen. Zukünftige Studien könnten untersuchen, wie die Erhaltung der mitochondrialen Funktion vor Osteoporose schützt.
Cx43-Hemikanäle für die Knochenstärkung unerlässlich
Körperliche Aktivitäten, die mechanische Belastungen auf die Knochen ausüben, regen neues Knochenwachstum an. Osteozyten, die 90-95 % aller Knochenzellen ausmachen, helfen dabei, mechanische Belastungen des Knochens zu erkennen. Sie regulieren dann den Abbau von geschwächtem Knochen durch Zellen, die Osteoklasten genannt werden, und den Aufbau von neuem Knochen durch Zellen, die Osteoblasten genannt werden. Vergangene Forschungen haben bereits gezeigt, dass die mechanische Belastung der Knochen die Anzahl der Kanäle auf der Oberfläche von Osteozyten erhöht, die als Connexin (Cx) 43-Hemikanäle bezeichnet werden. In einer neuen Untersuchung wollten Wissenschaflter eruieren, welche Rolle diese Kanäle bei der Reaktion auf mechanische Belastungen der Knochen spielen.
Dazu untersuchten sie zwei Arten von Mausmodellen. In einem Fall waren die Verbindungen zwischen den Knochenzellen, Gap Junctions genannt, beeinträchtigt, aber die Cx43-Hemikanäle wurden verstärkt. Bei der anderen waren sowohl die Gap Junctions als auch die Cx43-Halbkanäle beeinträchtigt. Das Team testete dann, was mit den Knochen dieser Mäuse sowie typischer Mäuse passiert, wenn sie mechanischer Belastung ausgesetzt werden. Sie fanden heraus, dass eine Chemikalie namens Prostaglandin (PGE2) sowohl bei den typischen Mäusen als auch bei den Gap-Junction-beeinträchtigten Mäusen als Reaktion auf mechanischen Stress produziert wurde und ihre Knochen stärker wurden. Auf der anderen Seite fehlte diese Reaktion bei den Cx43-Hemikanal-beeinträchtigten Mäusen.
Um zu bestätigen, dass Cx43-Hemikanäle für die Knochenstärkung unerlässlich sind, gab das Team typischen Mäusen dann einen Antikörper, der die Cx43-Hemikanalaktivität blockiert. Sie fanden heraus, dass dies die Tiere auch daran hinderte, PGE2 freizusetzen, und die Knochenfestigkeit als Reaktion auf mechanischen Stress verringerte. Aber die Behandlung derselben Mäuse mit PGE2 stellte die knochenstärkende Wirkung der mechanischen Belastung wieder her.
Bestehende Behandlungen für Osteoporose zielen im Allgemeinen auf Osteoklasten ab, die geschwächten Knochen abbauen, und wirken, indem sie den Knochenumsatz reduzieren. Dies kann im Laufe der Zeit unbeabsichtigt zu brüchigeren Knochen führen und wurde mit einigen seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Diese Forschungen zeigen, dass das Targeting von Cx43-Hemikanälen auf Osteozyten eine alternative Behandlungsoption sein könnte, die die körpereigene Reaktion auf mechanischen Stress nutzt. Diese Entdeckung könnte Wissenschaftlern helfen, neue Behandlungen für Osteoporose oder andere Erkrankungen zu entwickeln, die zum Knochenschwund bei Patienten beitragen.
Neue Behandlungsstrategien gegen Osteoporose
Die meisten gegenwärtigen Osteoporose-Therapien schließen die Verwendung von Bisphosphonaten ein, die die Aktivität von knochenresorbierenden Zellen blockieren und somit eine übermäßige Knochenresorption verhindern. Eine längere Behandlung mit diesen Medikamenten eliminiert jedoch den notwendigen Knochenumbau, was zu einem erhöhten Frakturrisiko und anderen unerwünschten Nebenwirkungen führt. Daher besteht ein dringender Bedarf, neue Strategien zu entwickeln, die die Einschränkungen der derzeitigen Behandlungen überwinden. Auf diesem Gebiet gibt es neue Fortschritte.
Mithilfe genetischer Analysen in einem kleinen Laborfischmodell, dem japanischen Medaka (Oryzias latipes), identifizierten Forscher ein kleines Protein, das Chemokin CXCL9, das unter osteoporotischen Bedingungen in Richtung Reservoirs diffundiert, die knochenresorbierende Zellvorläufer enthalten. Diese Vorläufer produzieren auf ihrer Zelloberfläche einen Rezeptor, CXCR3. Bei der Aktivierung durch CXCL9 werden die Vorläufer mobilisiert und wandern hochgradig gerichtet über weite Strecken in Richtung der Knochenmatrix, wo sie mit der Knochenresorption beginnen.
Sowohl CXCL9 als auch sein Rezeptor CXCR3 sind seit langem dafür bekannt, die Migration von Immunzellen zu Entzündungsorten zu modulieren, beispielsweise bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis. Es gibt mehrere chemische Inhibitoren, die die CXCR3-Aktivität blockieren, die in klinischen Tests zur Behandlung von Psoriasis wenig Erfolg hatten. Das Forschungsteam zeigte, dass diese Inhibitoren die Rekrutierung knochenresorbierender Zellen hochwirksam blockieren und den Knochen vor osteoporotischen Schäden schützen.
Die neue Strategie ermöglicht eine fein abgestimmte Modulation der Zahl der Osteoklasten, die an die Knochenmatrix rekrutiert werden, anstatt eine weit verbreitete Blockade der Osteoklasten-Aktivität wie bei herkömmlichen Therapien. Dies hat große Vorteile, da eine übermäßige Knochenresorption gezielt verhindert werden kann, der normale Knochenumsatz jedoch weiterhin aufrechterhalten wird. Dies bietet Potenzial, um erhöhte Frakturrisiken bei Osteoporose-Patienten zu vermeiden und einen gesunden Knochen für eine verbesserte Lebensqualität zu erhalten.