Chronische Krankheiten wie Typ-2-Diabetes und entzündliche Erkrankungen haben enorme Auswirkungen auf die Menschheit. Sie sind eine der Hauptursachen für Krankheitslast und Todesfälle auf der ganzen Welt, sind körperlich und wirtschaftlich belastend, und die Zahl der Menschen mit solchen Krankheiten nimmt zu.
Die Behandlung chronischer Krankheiten hat sich als schwierig erwiesen, da es nicht eine einzige einfache Ursache gibt, wie eine einzelne Genmutation, auf die eine Behandlung abzielen könnte. Zumindest ist dies die Ansicht der Wissenschaftler. Eine Studie von Richard Young, Mitglied des Whitehead Institute, und Kollegen, die in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, zeigt jedoch, dass viele chronische Krankheiten einen gemeinsamen Nenner haben, der ihre Funktionsstörung verursachen könnte: eine verminderte Proteinmobilität. Das bedeutet, dass etwa die Hälfte aller in Zellen aktiven Proteine ihre Bewegung verlangsamen, wenn sich Zellen in einem chronischen Krankheitszustand befinden, wodurch die Funktionen der Proteine eingeschränkt werden.
Die Ergebnisse der Forscher deuten darauf hin, dass die Proteinmobilität ein entscheidender Faktor für die verminderte Zellfunktion bei chronischen Krankheiten sein könnte, was sie zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel macht. In diesem Artikel beschreiben Young und seine Kollegen in seinem Labor, darunter die Postdoktorandin Alessandra Dall’Agnese, die Doktoranden Shannon Moreno und Ming Zheng sowie der Forschungswissenschaftler Tong Ihn Lee, ihre Entdeckung dieses häufigen Mobilitätsdefekts, den sie Proteolethargie nennen. Sie erklären, was den Defekt verursacht und wie er zu Funktionsstörungen in Zellen führt, und schlagen eine neue therapeutische Hypothese zur Behandlung chronischer Krankheiten vor.
Wenn Proteine ihre Aufgaben nicht rechtzeitig erledigen, treten in den Zellen verschiedene Probleme auf
Wie können Proteine, die sich langsamer durch eine Zelle bewegen, zu einer weit verbreiteten und erheblichen zellulären Dysfunktion führen? Dall’Agnese erklärt, dass jede Zelle wie eine kleine Stadt ist, mit Proteinen als Arbeitern, die alles am Laufen halten. Proteine müssen im dichten Verkehr in der Zelle pendeln und von ihrem Entstehungsort zu ihrem Arbeitsort gelangen. Je schneller sie unterwegs sind, desto mehr Arbeit können sie erledigen. Die Verlangsamung der Vorgänge in Zellen mit eingeschränkter Proteinmobilität folgt einem ähnlichen Verlauf.
Normalerweise bewegen sich die meisten Proteine in der Zelle hin und her und stoßen dabei auf andere Moleküle, bis sie jenes Molekül finden, mit dem sie arbeiten oder auf das sie einwirken. Je langsamer sich ein Protein bewegt, desto weniger andere Moleküle erreicht es und desto unwahrscheinlicher ist es, dass es seine Aufgabe erfüllen kann. Young und seine Kollegen stellten fest, dass eine solche Verlangsamung der Proteine zu einer messbaren Verringerung der Funktionsleistung der Proteine führt. Wenn viele Proteine ihre Aufgaben nicht rechtzeitig erledigen, treten in den Zellen verschiedene Probleme auf – wie sie bei chronischen Krankheiten bekannt sind.
Entdeckung des Problems der Proteinmobilität
Young und seine Kollegen vermuteten zunächst, dass bei Zellen, die von einer chronischen Krankheit betroffen sind, ein Problem mit der Proteinmobilität vorliegen könnte, nachdem sie Veränderungen im Verhalten des Insulinrezeptors beobachtet hatten, einem Signalprotein, das auf die Anwesenheit von Insulin reagiert und die Zellen dazu veranlasst, Zucker aus dem Blut aufzunehmen. Bei Menschen mit Diabetes reagieren die Zellen weniger auf Insulin – ein Zustand, der als Insulinresistenz bezeichnet wird – wodurch zu viel Zucker im Blut verbleibt. In einer 2022 in Nature Communications veröffentlichten Studie über Insulinrezeptoren berichteten Young und Kollegen, dass die Mobilität des Insulinrezeptors für Diabetes relevant sein könnte.
Da bekannt ist, dass bei Diabetes viele zelluläre Funktionen verändert sind, zogen die Forscher die Möglichkeit in Betracht, dass eine veränderte Proteinmobilität viele Proteine in Zellen beeinflussen könnte. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten sie Proteine, die an einer Vielzahl von zellulären Funktionen beteiligt sind, darunter MED1, ein Protein, das an der Genexpression beteiligt ist, HP1α, ein Protein, das bei der Gen-Stilllegung involviert ist, FIB1, ein Protein, das bei der Produktion von Ribosomen mitspielt, und SRSF2, ein Protein, das am Spleißen von Messenger-RNA beteiligt ist. Sie verwendeten Einzelmolekülverfolgung und andere Methoden, um zu messen, wie sich jedes dieser Proteine in gesunden Zellen und in Zellen in Krankheitszuständen bewegt. Alle Proteine bis auf eines zeigten in den kranken Zellen eine verminderte Mobilität (etwa 20–35 %).
Viele Prozesse sind auf die effiziente Funktionsweise von Proteinen angewiesen
Als Nächstes mussten die Forscher herausfinden, was die Verlangsamung der Proteine verursachte. Sie vermuteten, dass der Defekt mit einem Anstieg des Gehalts an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Zellen zusammenhing, Moleküle, die sehr anfällig dafür sind, mit anderen Molekülen und ihren chemischen Reaktionen zu interferieren. Viele Arten von Auslösern chronischer Krankheiten, wie z. B. höhere Zucker- oder Fettwerte, bestimmte Toxine und Entzündungssignale, führen zu einem Anstieg der ROS, auch bekannt als Anstieg des oxidativen Stresses. Die Forscher maßen die Mobilität der Proteine erneut in Zellen, die hohe ROS-Werte aufwiesen und sich ansonsten nicht in einem Krankheitszustand befanden, und stellten vergleichbare Mobilitätsdefekte fest, was darauf hindeutet, dass oxidativer Stress für den Proteinbeweglichkeitsdefekt verantwortlich war.
Der letzte Teil des Puzzles war die Frage, warum einige, aber nicht alle Proteine in Gegenwart von ROS langsamer werden. SRSF2 war das einzige Protein, das in den Experimenten nicht beeinträchtigt wurde, und es wies einen deutlichen Unterschied zu den anderen auf: Seine Oberfläche enthielt keine Cysteine, einen Aminosäurebaustein vieler Proteine. Cysteine sind besonders anfällig für Störungen durch ROS, da sie dazu führen, dass sie sich an andere Cysteine binden. Wenn diese Bindung zwischen zwei Proteinmolekülen auftritt, verlangsamt sie diese, da sich die beiden Proteine nicht so schnell durch die Zelle bewegen können wie jedes Protein für sich allein.
Etwa die Hälfte aller Proteine in unseren Zellen enthält Oberflächen-Cysteine, sodass dieser einzelne Proteinbeweglichkeitsdefekt viele verschiedene zelluläre Signalwege beeinflussen kann. Dies ist sinnvoll, wenn man die Vielfalt der Funktionsstörungen betrachtet, die in Zellen von Menschen mit chronischen Krankheiten auftreten: Funktionsstörungen in der Zellsignalisierung, Stoffwechselprozessen, Genexpression und Genabschaltung und vieles mehr. All diese Prozesse sind auf die effiziente Funktionsweise von Proteinen angewiesen – einschließlich der verschiedenen Proteine, die von den Forschern untersucht wurden. Young und seine Kollegen führten mehrere Experimente durch, um zu bestätigen, dass eine verminderte Proteinmobilität tatsächlich die Funktion eines Proteins beeinträchtigt. Sie stellten beispielsweise fest, dass ein Insulinrezeptor, dessen Mobilität eingeschränkt ist, weniger effizient auf IRS1 wirkt, ein Molekül, dem er normalerweise eine Phosphatgruppe hinzufügt.
Entwicklung von Medikamenten, die über das gesamte Spektrum chronischer Krankheiten hinweg wirken
Die Entdeckung, dass eine verminderte Proteinmobilität in Gegenwart von oxidativem Stress viele der Symptome chronischer Krankheiten verursachen könnte, bietet Möglichkeiten zur Entwicklung von Therapien zur Rettung der Proteinmobilität. Im Rahmen ihrer Experimente behandelten die Forscher Zellen mit einem Antioxidans namens N-Acetylcystein, das ROS reduziert, und stellten fest, dass dies die Proteinmobilität teilweise wiederherstellte.
Die Forscher verfolgen eine Reihe von Folgeprojekten zu dieser Arbeit, darunter die Suche nach Medikamenten, die ROS sicher und effizient reduzieren und die Proteinmobilität wiederherstellen. Sie haben einen Test entwickelt, mit dem sich Medikamente auf ihre Fähigkeit zur Wiederherstellung der Proteinmobilität untersuchen lassen, indem die Wirkung jedes Medikaments auf einen einfachen Biomarker mit und ohne Oberflächencysteine verglichen wird. Sie untersuchen auch andere Krankheiten, die mit der Proteinmobilität zusammenhängen könnten, und erforschen die Rolle der verminderten Proteinmobilität beim Altern.
„Die komplexe Biologie chronischer Krankheiten hat es schwierig gemacht, wirksame therapeutische Hypothesen aufzustellen“, sagt Young, der auch Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology ist. “Die Entdeckung, dass verschiedene krankheitsassoziierte Reize alle ein gemeinsames Merkmal, die Proteolethargie, induzieren, und dass dieses Merkmal zu einem Großteil der Dysregulation beitragen könnte, die man bei chronischen Krankheiten beobachten kann, ist etwas, von dem die Forscher hoffen, dass es die Entwicklung von Medikamenten, die über das gesamte Spektrum chronischer Krankheiten hinweg wirken, grundlegend verändern wird.