Es ist bekannt, dass eine eingeschränkte Kalorienzufuhr die Gesundheit verbessert und die Lebenserwartung erhöht, aber wie dies geschieht, bleibt ein Rätsel, insbesondere in Bezug auf den Schutz des Gehirns. Buck-Wissenschaftler rund um Kenneth Wilson, Ph.D., Buck-Postdoc und Erstautor der Studie, haben eine Rolle für ein Gen namens OXR1 aufgedeckt, das für die Verlängerung der Lebensspanne bei einer eingeschränkten Ernährung notwendig ist, und für eine gesunde Alterung des Gehirns unerlässlich ist. Die Forschungsergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht.
Warum verschiedene Menschen unterschiedlich auf eine Diät reagieren
Darüber hinaus hat das Team einen detaillierten zellulären Mechanismus aufgezeigt, wie eine eingeschränkte Ernährung die Alterung verzögern und das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen verlangsamen kann. Die Arbeit, die an Fruchtfliegen und menschlichen Zellen durchgeführt wurde, identifiziert auch potenzielle therapeutische Ziele zur Verlangsamung des Alterns und altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen. Die Forscher haben eine neuronenspezifische Reaktion gefunden, die den neuroprotektiven Effekt einer eingeschränkten Ernährung vermittelt. Strategien wie intermittierendes Fasten oder Kalorienrestriktion, die die Nährstoffzufuhr einschränken, können laut Buck-Professor Pankaj Kapahi , Ph.D., Mitautor der Studie, die Konzentration dieses Gens erhöhen, um seine schützende Wirkung zu vermitteln. Das Gen ist ein wichtiger Faktor für die Widerstandsfähigkeit des Gehirns, der vor Alterung und neurologischen Krankheiten schützt.
Die Mitglieder des Teams haben bereits Mechanismen aufgezeigt, die die Lebenserwartung und die Gesundheitsspanne durch eine eingeschränkte Ernährung verbessern, aber die Reaktion auf eine reduzierte Kalorienzufuhr ist von Person zu Person und in den verschiedenen Geweben so unterschiedlich, dass viele noch nicht entdeckte Prozesse im Spiel sind. Dieses Projekt wurde ins Leben gerufen, um zu verstehen, warum verschiedene Menschen unterschiedlich auf eine Diät reagieren.
Das Team begann mit der Untersuchung von etwa 200 Fliegenstämmen mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund. Die Fliegen wurden mit zwei verschiedenen Diäten aufgezogen, entweder mit einer normalen oder mit einer eingeschränkten Diät, die nur 10% der normalen Ernährung ausmachte. Die Forscher identifizierten fünf Gene, die spezifische Varianten aufwiesen, die die Langlebigkeit bei eingeschränkter Ernährung erheblich beeinträchtigten. Zwei dieser Gene hatten Entsprechungen in der Humangenetik. Das Team wählte ein Gen aus, um es gründlich zu untersuchen: „mustard“ (mtd) bei Fruchtfliegen und Oxidationsresistenz 1“ (OXR1) bei Menschen und Mäusen. Das Gen schützt die Zellen vor oxidativen Schäden, aber jener Mechanismus, wie dieses Gen funktioniert, war unklar. Der Verlust von OXR1 beim Menschen führt zu schweren neurologischen Defekten und vorzeitigem Tod. Bei Mäusen verbessert zusätzliches OXR1 das Überleben in einem Modell der amyotrophen Lateralsklerose (ALS).
Zusammenhang zwischen Gehirnalterung, Neurodegeneration und Lebenserwartung
Um herauszufinden, wie sich ein in Neuronen aktives Gen auf die allgemeine Lebensspanne auswirkt, führte das Team eine Reihe eingehender Tests durch. Die Wissenschafler fanden heraus, dass OXR1 einen Komplex namens Retromer beeinflusst, eine Gruppe von Proteinen, die für das Recycling zellulärer Proteine und Lipide notwendig sind. Das Retromer ist laut den Forschern ein wichtiger Mechanismus in Neuronen, denn es bestimmt das Schicksal aller Proteine, die in die Zelle eingebracht werden. Eine Fehlfunktion des Retromers wurde mit altersbedingten neurodegenerativen Krankheiten in Verbindung gebracht, die durch eine eingeschränkte Ernährung geschützt werden, insbesondere Alzheimer und Parkinson.
Insgesamt zeigen ihre Ergebnisse, wie eine eingeschränkte Ernährung die Alterung des Gehirns durch die Wirkung von mtd/OXR1 auf die Aufrechterhaltung des Retromers verlangsamt. Diese Arbeit zeigt, dass der Retromer-Weg, der an der Wiederverwendung von Zellproteinen beteiligt ist, eine Schlüsselrolle beim Schutz von Neuronen spielt, wenn die Nährstoffe begrenzt sind. Das Team fand heraus, dass mtd/OXR1 die Retromer-Funktion bewahrt und für die neuronale Funktion, die gesunde Alterung des Gehirns und die Verlängerung der Lebensspanne bei eingeschränkter Ernährung notwendig ist. Die Ernährung beeinflusst dieses Gen. Wenn man weniger isst, fördert man laut den Forschern tatsächlich diesen Mechanismus, dass Proteine in den Zellen richtig sortiert werden, weil die Zellen die Expression von OXR1 erhöhen.
Das Team fand außerdem heraus, dass die Erhöhung der mtd-Expression bei Fliegen zu einem längeren Leben führt, was die Forscher zu der Vermutung veranlasst, dass eine übermäßige Expression von OXR1 beim Menschen zu einer Verlängerung der Lebensspanne beitragen könnte. Der nächste Schritt ist die Identifizierung spezifischer Substanzen, die die OXR1-Konzentration während des Alterns erhöhen, um die Gehirnalterung zu verzögern.