Alles Leben unter der Sonne besitzt angeborene Zeitmessmechanismen, die überlebenswichtige Komponenten regulieren. Beim Menschen überwacht ein kleiner Teil im Hypothalamus des Gehirns, der suprachiasmatische Nukleus, die individuellen Uhren, die in jeder Zelle des Körpers ticken. Diese biologischen Rhythmen diktieren alles, von der zellulären Regeneration, der Hormonproduktion und den Stoffwechselprozessen bis hin zur Herzfunktion, der Immunität und den Reaktionen auf Stress. Bis hinunter auf die molekulare Ebene wird unser biologisches Leben weitgehend von diesen circadianen Rhythmen bestimmt.
Störungen des circadianen Musters werden mit einer Reihe von negativen physiologischen Folgen in Verbindung gebracht, wie zum Beispiel einem erhöhten Risiko für Herzkrankheiten, Fettleibigkeit und Diabetes, sowie mit psychologischen Erkrankungen wie Angstzuständen, Depressionen, Schizophrenie und bipolaren und Borderline-Persönlichkeitsstörungen. Neuere Forschungen haben auch eine Störung des circadianen Systems bei der Entstehung und Verschlimmerung von neurologischen Erkrankungen wie Demenz, Alzheimer und Multipler Sklerose nachgewiesen. Der offensichtliche Einfluss der körpereigenen circadianen Uhr erfordert ein Umdenken bei den Behandlungsmethoden.
Die innere Uhr des Körpers bestimmt das Ansprechen auf Medikamente
Wissenschaftler beobachten schon seit einiger Zeit, dass die Modulation der menschlichen Genexpression von der circadianen Uhr des Körpers abhängig zu sein scheint, aber die Relevanz der Körperuhr für therapeutische Anwendungen wurde erst kürzlich erkannt. Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass circadiane Rhythmen tatsächlich sogar Einfluss auf therapeutische Behandlungsergebnisse haben. Zum Beispiel haben Studien herausgefunden, dass Behandlungen für alles, von Allergien und Blutdruck bis hin zu Krebs, deutlich verbessert werden, wenn sie zeitlich auf die innere Uhr des Körpers abgestimmt sind.
Trotz der zunehmenden Beweise für ihre Bedeutung wird die circadiane Aktivität im klinischen Umfeld oft nicht berücksichtigt. Einer der Hauptgründe dafür ist einfach ein Mangel an Informationen über die molekularen Rhythmen beim Menschen. In der Hoffnung, diese Datenlücke zu schließen, haben Wissenschaftler des Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC) eine Datenbank erstellt, die genetische circadiane Rhythmen analysiert.
Die Bemühungen der Forscher bieten einen unschätzbaren Einblick in zahlreiche rhythmisch exprimierte Gene, die in das Innenleben des Medikamententransports und des Medikamentenstoffwechsels involviert sind, und bestätigen weiter, dass biologische Rhythmen der Schlüssel zur Gleichung sind, wenn es um Behandlungen geht. Die Daten, die ihre Ergebnisse präsentieren, sollten sich als nützliche Informationsquelle für das aufblühende Feld der Chronopharmakologie erweisen.
Die Forschungsarbeiten des Teams werden in Science Translational Medicine ausführlich beschrieben.
Die innere Uhr des Menschen reguliert die Hälfte des proteincodierenden Genoms
Unter der Leitung von Dr. John Hogenesch, einem Biologen, der in den Abteilungen Humangenetik und Immunbiologie am CCHMC arbeitet, analysierte die Gruppe von Wissenschaftlern die Daten von Tausenden von Gewebeproben, die sich aus 13 verschiedenen menschlichen Gewebetypen zusammensetzten, die von 632 Spendern gesammelt worden waren. Mit Hilfe einer neuen Analysemethode erstellte das Team eine Datenbank, die circadiane Muster in der menschlichen Genaktivität katalogisiert, in der Hoffnung, Erkenntnisse über jene Gene zu gewinnen, die die Wirkung von Medikamenten regulieren.
Den Autoren zufolge reguliert die Körperuhr beim Menschen die Hälfte des proteinkodierenden Genoms. Das Team berichtet in seinem Artikel: „[N]ahe die Hälfte der proteinkodierenden Gene zeigte sich in mindestens einem der 13 analysierten Gewebe als zyklisch. Tausend dieser zyklischen Gene kodieren Proteine, die entweder Medikamente transportieren oder verstoffwechseln oder selbst Ziel von Medikamenten sind.“
Die Forscher glauben, dass die Entdeckung „klare Implikationen“ für die circadiane Medizin mit sich bringt. Sie erklären: „Diese Ergebnisse stellen eine nützliche Ressource für die Untersuchung der Rolle der circadianen Rhythmen in der Medizin dar und unterstützen die Idee, dass die biologische Zeit eine Rolle bei der Bestimmung der Reaktion auf Medikamente spielen könnte.“
In einer Pressemitteilung kommentierte Dr. Hogenesch: „Wir haben Rhythmen in der Genexpression im ganzen Körper in einer großen und vielfältigen Gruppe von Menschen identifiziert. Es spielt keine Rolle, ob Sie männlich, weiblich, jung oder alt sind, oder welche ethnische Zugehörigkeit Sie haben, die innere Uhr Ihres Körpers reguliert die Hälfte Ihres Genoms.“ Er erklärte weiter: „Dazu gehören die Enzyme, die Medikamente verstoffwechseln, Transporter und Targets. Jetzt lernen wir, mit welchen Medikamenten die taktgesteuerten Produkte angesprochen werden und wie man die Verabreichungszeit beim Menschen optimieren kann.“
Das Team betont, dass weitere Forschung, einschließlich klinischer Studien, notwendig ist, bevor ihre Erkenntnisse in der klinischen Praxis angewendet werden können.
Ein algorithmischer Ansatz: Zyklische Auswertung
Das wahrscheinlich größte Hindernis für die Anwendung der circadianen Zeitmessung im klinischen Bereich ist der Mangel an verfügbaren Daten über die zugrunde liegenden Uhrmechanismen beim Menschen. In der Hoffnung, die Datenlücke zu schließen, setzte das Team einen neuen algorithmischen Ansatz ein, um die Zeitmechanismen des Körpers in Bezug auf Veränderungen der Genaktivität zu untersuchen.
Das Team verwendete einen neu entwickelten Bioinformatik-Algorithmus, genannt CYCLOPS, was kurz für „cyclic by periodic structure“ (zyklisch durch periodische Struktur) steht, um die Rohdaten der genetischen Interaktionen aus den Spendergeweben zu analysieren.
Von den Tausenden von Genen, die in den verschiedenen Gewebeproben rhythmisch zyklisch waren, waren die „Kern-Uhr-Gene“ am „robustesten“, berichten die Autoren – ein Ergebnis, das sich mit früheren Studien zu den genetischen Mustern anderer Wirbeltiere deckt. Es wurden fast tausend verschiedene Gene identifiziert, die für Proteine kodieren, die die Wirkung von Medikamenten beeinflussen.
Ein starker Einfluss auf Herzmedikamente
Der Erstautor der Studie, Dr. Marc Ruben, kommentierte: „Insgesamt verbindet dies Tausende von verschiedenen Medikamenten, sowohl zugelassene als auch experimentelle, mit fast 1.000 Zyklusgenen. Wir fanden heraus, dass Gene, die im menschlichen Herz-Kreislauf-System zyklieren, von vielen dieser Medikamente angegriffen werden.“
Von den untersuchten Genen berichtete das Team, dass es das rhythmische Zyklieren von 136 verschiedenen Medikamentenzielen an einem von vier Orten im Herzgewebe beobachtete – in der Aorta, der Vorhofkammer sowie den Koronar- und Tibiaarterien. Viele der beobachteten Medikationstargets gelten als „Standard-of-Care“-Markierungen für Herzmedikamente, insbesondere eine Familie von Medikamenten, die als „Kalziumkanalblocker“ bezeichnet werden. Kalziumkanalblocker sind eine Klasse von Medikamenten, die die Gefäßentspannung bei Angina-Pectoris- und Bluthochdruck-Patienten unterstützen, indem sie die Menge an Kalzium in den Zellen des Herzens und der Blutgefäße reduzieren.
Die Arbeit des Teams bietet eine gute Grundlage für die künftige Erforschung von Wegen für eine individualisierte Behandlung, aber es liegen noch große Herausforderungen vor uns. Dr. Ruben kommentierte: „Es ist nicht so einfach. Nehmen wir zum Beispiel die Einnahme von Medikamenten am Morgen. Jeder sechste Arbeitnehmer arbeitet heute im Schichtdienst. Während es also für die meisten morgens ist, ist es für einige bereits Schlafenszeit. Wir brauchen eine zuverlässige Methode zur Messung der Körperzeit, um dies zu berücksichtigen.“